一種新的化合物及其用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種新的化合物及其用途，還涉及該類化合物在預防和治療必腦缺血 性疾病及改善必腦循環障礙、抗血栓等方面的應用。
【背景技術】
[0002] 急性缺血性腦卒中和冠必病W及必肌梗死，都是由于各種因素誘發血栓形成所導 致的缺血性損傷的疾病，該類疾病給病人帶來極大的痛苦甚至生命危險。目前，該類藥物的 研究一直是藥物研究開發的熱點和前沿。
【發明內容】
[0003] 本發明的發明人在研制新的必腦血管類藥物的過程中，意外地發現2-(1、4-戊二 醇）苯甲酸及2-(1、4-戊二醇）苯甲酸鹽，該類化合物出人意料地具有優異的必腦血管活 性。
[0004] 為了完成本發明的目的，本發明提供一種新的化合物及其用途，具體的涉及一種 2-(1、4-戊二醇）苯甲酸及其2-(1、4-戊二醇）苯甲酸鹽，經過動物實驗發現，2-(1、4-戊 二醇）苯甲酸及2-(1、4-戊二醇）苯甲酸鹽，在腦缺血性疾病及改善必腦循環障礙、抗血栓 動物實驗中，效果顯著。現有技術中未見對該類化合物的報道。
[0005] 所述的化合物為2-(1、4-戊二醇）苯甲酸，其結構通式為：
[0006]
[0007] 所述的化合物的鹽，其名稱為2-(1、4-戊二醇）苯甲酸鹽，其結構通式為
[0008]
[0009] 其中，η= 1，2、3 ;M為一價金屬離子裡、鋼、鐘，或二價金屬離子鎮、巧、鋒、鐵，或Η 價金屬離子鐵、鉛；或有機堿基Ν，Ν'-二予基己二胺、苯胺、苯甲胺、予氨、二甲胺、二己胺、 嗎晰、嗎晰、葡甲胺、Η甲胺、Η己胺、叔了胺或其他有機堿基。
[0010] 本發明還提供上述新的化合物及所述的化合物的鹽在制備用于治療和預防必、腦 缺血性疾病及改善必腦循環障礙、抗血栓的藥物中的應用。
[0011] 本發明的的目的還包括為臨床提供一種用于治療和預防必腦缺血性疾病及改善 必腦循環障礙、抗血栓的藥物組合物，包括上述的化合物或所述的化合物的鹽和藥學上可 接受的載體。
[0012] 本發明的另一目的是提供上述化合物和組合物在制備預防和治療必腦缺血性疾 病及改善必腦循環障礙、抗血栓藥物中的應用。
[0013] 具有明顯的抗腦缺血、抑制血栓形成，從而改善必腦循環、預防和治療必腦缺血性 疾病的一類新的化合物。
[0014] 本發明的化合物可按如下方法制備：
[0015]
[0020] 在動物藥效模型試驗中，本發明的化合物對大腦中動脈阻塞引起的腦組織損傷顯 示出優異的保護作用，表現在可使大腦中動脈血栓模型大鼠的神經癥狀明顯改善，梗塞面 積明顯減少，并能明顯抑制大鼠動-靜脈旁路血栓形成，說明本發明化合物可有效抑制血 栓形成，對必腦缺血性疾病具有較好的預防和治療作用。
[0021] 本發明的藥物組合物含有治療有效量的本發明化合物為活性成份，W及含有一種 或多種藥學上可W接受的載體。
[0022] 本發明的化合物和藥物組合物可用于制備預防和治療必腦缺血性疾病，抗血栓、 改善必腦循環障礙等的藥物。
【具體實施方式】
[0023]實施例 1:對大腦中動脈血栓模型（MiddleCerebralArteiTΤ'虹ombosis,MCAT) 大鼠神經癥狀及腦梗塞范圍的影響。
[0024] -、動物
[00巧]SD大鼠，雌雄各半，體重190~250邑。
[002引二、藥物與試劑
[0027] 受試藥
[0028] 2-(1、4-戊二醇）苯甲酸、2-(1、4-戊二醇）苯甲酸鐘鹽。
[0029] 試劑
[0030] 化C13*細20 (A.R.)，用Imol/L鹽酸配制；紅四氮哇燈TC)，杞P.)。
[003"S、儀器
[0032]XTT實體顯微鏡；恒溫水浴振蕩器；電子分析天平。
[0033] 四、試驗方法及結果
[0034](一）對MCAT大鼠神經癥狀的影響
[0035] 1、分組及給藥；將實驗動物隨機分成W下各組，即假手術組，MCAT模型組，2-(1、 4-戊二醇）苯甲酸、2-(1、4-戊二醇）苯甲酸鐘鹽各50mg/kg、100mg/kg和200mg/kg組。造 模前預防給藥，每天灌胃給藥1次，連續給藥3天，第4天造模，造模后即刻灌胃給予一天劑 量。造模后12小時再灌胃給予一天劑量，對照組給予等量溶媒。
[0036] 2、實施造模手術；大鼠腹腔注射12 %水合氯醒溶液（350mg/kg)麻醉。將大鼠右側 邸位固定，在眼外她和外耳道連線中點作一弧形切口，長約1. 5cm，夾斷顯肌并切去，暴露顯 骨，用牙科鉆在觀骨與顯鱗骨接合處向口側1mm處作一直徑為2. 5mm的骨窗，清理殘渣，暴 露大腦中動脈（位于嗅束及大腦下靜脈之間）。將吸有50%氯化鐵溶液（Imol/L鹽酸）lOul 的小片定量濾紙敷在此段大腦中動脈上，約30miri待血管顏色變黑后取下濾紙，用生理鹽 水沖洗局部組織，逐層縫合，回籠飼養。
[0037] 3、行為檢測；在術后不同時間點化h，24h)對動物進行行為評分。（1)提鼠尾離開 地面約一尺，觀察前肢屈曲情況。如雙前肢對稱伸向地面，記為0分；如手術對側前肢出現 肩屈曲、肘屈曲、肩內旋或既有腕肘的屈曲又有內旋者，記為1分。（2)將動物置于平滑地面 上，分別推雙肩向對側移動，檢查阻力。如雙側阻力對等且有力記為0分；如向手術對側推 動時阻力下降者，記為1分。（3)將動物兩前肢置一金屬網上，觀察兩前肢的肌張力。雙側 肌張力對等且有力者為0分；手術對側前肢肌張力下降記為1分。（4)提鼠尾離開地面約 一尺，動物有不停地向手術對側旋轉者，記為1分，否則記為0分。根據W上標準評分，滿分 為4分，分數越高，動物的行為障礙越嚴重。
[003引 4、結果分析；對行為檢測評分值進行組間比較，t檢驗。各化合物對MCAT大鼠神 經癥狀的影響結果見表1。
[0039]
[0040]表1
[0041] 注；與模型組比較，林沖<0. 001，*沖<0. 01，沖<0. 05。
[0042] 結果顯示，假手術組未見行為異常改變，模型組大鼠在術后化、24h均出現偏痛樣 癥狀，主要表