一種制備芳基三氟乙氧基醚化合物的方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于Ξ氣乙氧基酸化合物的合成方法領域，特別設及一種制備芳基Ξ氣乙 氧基酸化合物的方法。
【背景技術】
[0002] 含氣有機化合物在醫藥、農藥W及材料領域的廣泛應用極大促進了向有機分子中 引入氣原子和各種含氣官能團。運些官能團中，Ξ氣乙氧基因為其較高的代謝穩定性和良 好的親脂性使得運一官能團在藥物分子中十分常見。在已上市的藥物中包括治療良性前 列腺增生的賽洛多辛、治療屯、律失常的氣卡尼W及治療十二指腸潰瘍的蘭索拉挫等。傳 統的制備運類官能團的化合物主要包括W下兩種方法：（1)對酪類化合物的Ξ氣乙基化反 應；（2)對活化芳控的親核取代反應。對酪類化合物的Ξ氣乙基化反應主要是通過親電 的立氣乙基艦或立氣乙基甲橫酸醋等試劑與酪類化合物進行反應^曰111口3，片；(：〇11，1; Messeguer,Α.;化ricdis,Μ.Α.Synthesis1980, 1980, 727.]，但是Ξ氣乙基艦或Ξ氣乙基 甲橫酸醋價格昂貴，并且反應常常需要高溫使得運一方法條件苛刻并缺乏經濟性；對活化 芳控的親核取代反應是主要是活化的硝基苯或者氣苯與Ξ氣乙醇鋼反應[(a)Idoux，J. F*. ;Madenwald,Μ.L. ;Ga;rcia,B.S. ;Qiu,D.L. ;Gupton,J.T.J.Org.Chem1985, 50, 1876. (b)foraradicaldisplacementofnitrobenzenes,see:Tejero,I. ;Huertas,I.； Gonzcilez-Lafont,A, ;Lluch,J.M. ;Marquet,J.J.Org.Qiem2005, 70, 1718.]，但是運類 方法受限于底物的普適性，硝基苯或者氣苯的苯環上必須有一個或多個強吸電子基團時 才具有良好的反應性。近年來，過渡金屬催化/參與的偶聯反應成為制備=氣乙氧基芳 基酸的主要方法。文獻[化luga,D. ;Leg;ros,J. ;Crousse,B. ;Bonnet-Delpon,D.化1·. J.化g.化em. 2009, 2009, 3513.]報道了銅催化的芳基艦化物或漠化物的Ξ氣乙氧基化 反應，但是該方法需要大大過量的Ξ氣乙醇和較高溫度。文獻田uang，R.出uang，Y.; Lin,X. ;Rong,Μ. ;Weng,Z.Angew.Qiem. ,Int.Ed. 2015, 54, 5736.]也報道了 芳基艦化物或 漠化物與l，l〇-菲喫嘟穩定的立氣乙醇銅絡合物[(地en)2Cu(0CH2CF3)]的反應，制備了 一系列的Ξ氣乙氧基芳（雜）基化合物，但是反應需要強堿，[(phen)2化(OCH2CF3)]的制 備需要當量的銅鹽與2當量的配體，限制了運一反應的經濟性。文獻[(a)Rangarajan，T. Μ.間ngh,R. ；Brahma,R. ；Devi,K.間ngh,R.P.間ngh,R.P. ；Prasad,A.K.Chem.Eur. J. 2014, 20, 14218. 03)Rangarajan,T.M. ;Devi,K. ;Ayushee;Prasad,A.K.;PalSin曲，R. Tetr址e化on2015,71,8307.]與文獻[Te;rrett,J.A. ;Qithbe;rtson,J.D. ;Sui;rtleff,V. W. ;MacMillan，D.W.C.化Uire2015,524,330.]也分別報道了鈕和儀催化下的芳基面化物 與Ξ氣乙醇的偶聯反應，但是使用了成本非常昂貴的催化劑與配體。基于運類化合物的重 要性，發明一種操作簡單，成本低廉，反應高效和環境友好制備芳基Ξ氣乙氧基酸化合物的 方法顯得非常重要和必要。
【發明內容】
[0003] 本發明所要解決的技術問題是提供一種制備芳基Ξ氣乙氧基酸化合物的方法，該 方法解決了現有技術中成本昂貴、條件苛刻、底物普適性窄及不適用于工業化應用等 缺陷。
[0004] 本發明的一種制備芳基Ξ氣乙氧基酸化合物的方法，包括：將芳基棚化合物和Ξ 氣乙醇加入到有機溶劑中，加入銅鹽催化劑、含氮有機配體和氧化劑，0~60°C攬拌反應 1~40h，過濾，柱層析分離，得到芳基Ξ氣乙氧基酸化合物；其中，芳基棚化合物、Ξ氣乙 醇、含氮有機配體和銅鹽催化劑的摩爾比為1 :〇. 2-50 :0. 2-50 :0. 001-1。
[0005] 所述芳基棚化合物為苯基棚化合物、糞基棚化合物、化晚基棚化合物、嚷吩基棚化 合物、巧喃基棚化合物、嗯挫基棚化合物、嚷挫基棚化合物或者喀晚基棚化合物。
[0006] 所述苯基棚化合物為2-漠苯基棚酸、2-艦苯基棚酸、2-徑基苯基棚酸、1，4-苯二 棚酸，4-漠苯棚酸、4-艦苯棚酸、4-漠-3-乙酷氨基-苯基棚酸、4-艦-3-乙酷氨基-苯基 棚酸或3-乙酷氨基-1，4-苯二棚酸；化晚基棚化合物為2-徑甲基-3甲基-4化晚棚酸或 2-氯甲基-3甲基-4化晚棚酸。
[0007] 所述的苯基棚化合物為2-漠苯基棚酸、2-艦苯基棚酸或者2-徑基苯基棚酸時，通 過本方法由該棚酸高效合成的Ξ氣乙氧基芳基Ξ氣甲氧基酸是制備醫藥賽洛多辛的關鍵 中間體。
[0008] 所述的苯基棚化合物為1,4-苯二棚酸，4-漠苯棚酸、4-艦苯棚酸、4-漠-3-乙酷 氨基-苯基棚酸、4-艦-3-乙酷氨基-苯基棚酸或3-乙酷氨基-1，4-苯二棚酸時，通過本 方法由該棚酸高效合成的Ξ氣乙氧基芳基Ξ氣甲氧基酸是制備醫藥氣卡尼的關鍵中間體。
[0009] 所述的化晚基棚化合物為2-徑甲基-3甲基-4化晚棚酸或2-氯甲基-3甲基-4 化晚棚酸時，通過本方法由該棚酸高效合成的Ξ氣乙氧基化晚基Ξ氣甲氧基酸是制備醫藥 蘭索拉挫的關鍵中間體。
[0010] 所述有機溶劑為二氯甲燒、1，2-二氯乙燒或甲苯，所加溶劑體積與苯基棚化物質 量比為 5 :1-100:1。
[0011] 所述銅鹽催化劑為銅鹽或者摩爾比為0.1-10 :1的銅鹽和與含氮有機配體的絡合 物。
[0012] 所述銅鹽和與含氮有機配體的絡合物的制備過程中的反應溫度為-20°c-60°c。
[0013] 所述攬拌反應前加入添加劑。
[0014] 本發明的制備方法設及的反應式如下：
[0015]
[0016] 其中，所述的X為H、F、C1、Br、I、N02、畑2、NRz、SiRs、0H、OR、SR或SOzR;X為
上單取代、二取代或Ξ取代的基團；R為C1-C6的烷基、單取代或多取代的苯基；
[0017] Ri為H，苯基、甲酯基、乙酷基、甲諷基、酷胺基、C1-C6的烷氧基取代的苯并基、 C1-C6的烷氧基或硝基取代的苯氧基、C1-C6的烷基或酷基；Ri為
上單取代、二取代或 Ξ取代的基團；并且當Zi、Z2為CH時，R1和X的總取代數不超過5 ;當Z1、Z2為N時，R1和X的總取代數不超過3 ;當當Zi、Z2為CH和N時，R1和X的總取代數不超過4;Z1和Z2為相 同或不同的基團，選自CH或N;Υ為B(0H) 2,BFsK或棚酸醋基。
[0018] 優選的制備方法如下：
[0019]
[0020] 其中，Ar為糞、化晚、嚷吩、巧喃、嗯挫、嚷挫；銅催化劑為嚷吩-2-甲酸銅。
[0021] 所述銅鹽催化劑為一價或二價銅鹽，一價銅鹽優選是嚷吩-2-甲酸銅，二價銅鹽 優選是Ξ氣甲燒橫酸銅、醋酸銅（含結晶水或不含結晶水）、氯化銅、Ξ氣醋酸銅或異辛酸 銅，其用量為芳基棚化合物的0. 001-1當量，最佳用量是芳基棚化合物的0. 005-0. 2當量。
[0022] 銅鹽催化劑中銅與含氮有機配體的摩爾比例是0. 1-10,最佳摩爾比例是0. 5-2 ; 所述的含氮有機配體是化晚，單取代或多取代的化晚衍生物，1，10-菲喫嘟，2-2'聯化晚， 2,2' ：6'，2"-Ξ聯化晚、咪挫、Ξ乙胺或DIPEA。銅鹽催化劑由Ξ氣甲燒橫酸銅、醋酸銅（含 結晶水或不含結晶水）、Ξ氣醋酸銅、異辛酸銅或嚷吩-2-甲酸銅與化晚，單取代或多取代 的化晚衍生物，1，10-菲喫嘟，2-2'聯化晚或2, 2' ：6'，2"-Ξ聯化晚W0. 5-2的摩爾比例制 備得到；反應溫度為-20°C-60°C。
[0023] 所述氧化劑為固體氧化劑和氣體氧化劑，當氧化劑為碳酸銀、乙酸銀、硝酸銀、高 艦酸鋼，艦酸鐘、叔下基過氧化氨或二叔下基過氧化物時，其用量是苯基棚化合物0. 5-10 當量，最佳用量是2當量；當氧化劑為空氣或氧氣時，其反應壓強范圍為l-5atm。
[0024] 添加劑為碳酸鋼、碳酸氨鋼、碳酸鐘、碳酸氨鐘、憐酸鐘、憐酸二氨鐘、乙酸鋼或乙 酸鐘，其用量為苯基棚化合物的0. 5-10當量，最佳用量是2當量。
[00巧]通過本方法合成的相關的芳基Ξ氣乙氧基酸是制備醫藥賽洛多辛、氣卡尼W及蘭 索拉挫的關鍵中間體。
[0026] 本發明所設及的原料是芳基棚酸或芳基氣棚酸鐘鹽均有良好的反應活性，W及本 發明具有簡單高效、條件溫和的優勢，可通過本發明的方法制備得到具有各種取代基的芳 基Ξ氣乙氧基酸化合物。
[0027] 本發明是運樣實現的：在有機溶劑中，存在或不存在添加劑時，反應溫度為 0-60°C反應，苯基棚化合物或化晚基棚化合物或喀晚基棚化合物和Ξ氣乙醇在銅鹽和配體 的促進和氧化劑的作用下，反應1-40小時W85%左右的收率制備得到芳基-Ξ氣乙氧基酸 化合物。
[0028] 本發明所設及的銅鹽包括一價和二價銅鹽，一價銅鹽嚷吩-2-甲酸銅與Ξ乙胺、 化晚、單取代或多取代的化晚衍生物配位組成效果較佳；二價銅鹽如Ξ氣甲燒橫酸銅、醋酸 銅（含結晶水或不含結晶水）、氯化銅、Ξ氣醋酸銅或異辛酸銅與Ξ乙胺、咪挫、化晚，單取 代或多取代的化晚衍生物，1，10-菲喫嘟，2-2'聯化晚或2, 2' ：6'，2"-Ξ聯化晚等等配體組 成效果較佳，其中使用異辛酸銅或醋酸銅與化晚配位使用效果最好。
[0029]本發明所設及的氧化劑如碳酸銀、乙酸銀、硝酸銀、高艦酸鋼，艦酸鐘、叔下基過氧 化氨，二叔下基過氧化物、空氣或氧氣均能有效的促進反應的進行，碳酸銀二叔下基過氧化 物、空氣與氧氣的效果最為出色。
[0030] 本發明所設及的添加劑碳酸鋼、碳酸氨鋼、碳酸鐘、碳酸氨鐘等能有效促進反應的 進行，碳酸鋼、碳酸氨鋼等添加劑作用效果最為明顯，但是運些添加劑對反應并非關鍵，在 沒有添加劑的情況下，反應也能進行，但產率稍低。
[0031] 本發明的方法里，使用各種芳基棚化合物例如芳基棚酸和芳基氣棚酸鐘鹽具有良 好的反應效果，但是芳基棚酸醋的反應效果較差。
[0032] 有益效果
[0033] (1)本發明的原料是芳基棚酸或芳基氣棚酸鐘鹽均有良好的反應活性，且合成方 法具有簡單高效、條件溫和的優勢；
[0034] 似本發明的方法解決了現有技術中成本昂貴、條件苛刻、底物普適性窄及不 適用于工業化應用等缺陷；
[0035] (3)本發明的方法操作簡單，原料易得，反應條件溫和、底物普適性廣、環境友好、 適用于工業化應用。
【具體實施方式】
[0036] 下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，運些實施例僅用于說明本發明 而不用于限制本發明的范圍。此外應理解，在閱讀了本發明講授的內容之后，本領域技術人 員可W對本發明作各種改動或修改，運些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定 的范圍。
[0037] 實施例1
[0038] W空氣作為氧化劑，4-聯苯棚酸和Ξ氣乙醇在一價銅鹽催化下的氧化偶聯反應。
[0039]
[0040] W二氯甲燒巧ml)作為溶劑，加入4-聯苯棚酸（0. 5mmol)、Ξ氣乙醇（1.Ommol) 和Ξ乙胺（l.Ommol)在一價銅鹽化Tc化05mmol)催化下，空氣氛圍下室溫攬拌18小 時。通過叩NMR跟蹤反應，直至反應進行完全。過濾、除去溶劑后柱層析分離得到相 應的芳基Ξ氣乙氧基酸化合物。產率為45%。相關數據如下：?NMR(400MHz，CDCl3) δ卵m7. 56 (d,J= 7. 2Hz, 4H)，7. 43 (t,J= 7. 6Hz, 2H)，7. 34 (t,J= 7. 2Hz, 1H)，7. 07 (d,J = 8.4Hz，2H)，4.40(q，J= 8.2Hz，2H).nCNMR(100MHz，CDCl3)5wml57.0，140.4，135 .8, 128. 9, 128. 4, 127. 1，126. 9, 123. 5 (q,J= 278.OHz)，115. 3, 66. 0 (q,J= 35. 4Hz)."F NMR(376MHz，CDCl3)δ卵m-73. 98(t,J= 8.lHz，3巧.MS(EI) :m/z( % )252(100), [M]+，252. HRMS巧I-T(F)m/z: [M^Calcdfor。化1尸30:252. 0762 ;Found: [M]+, 252. 0757。
[00川 實施例2
[0042] W空氣作為氧化劑，4-聯苯棚酸和Ξ氣乙醇在二價銅鹽催化下的氧化偶聯反應。
[0043]
[0044] W二氯甲燒巧ml)作為溶劑，加入4-聯苯棚酸（0. 5mmol)、Ξ氣乙醇（1.Ommol)和 化晚（1.Ommol)在二價銅鹽化(〇Ac)2(〇. 〇5mmol