卡格列凈中間體的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及化學合成領域，尤其涉及一種卡格列凈中間體的制備方法。
【背景技術】
[0002] 卡格列凈，化學名：（1S)-1，5_脫氫-1-[3_ [ [5_(4_氟苯基）_2_噻吩基]甲 基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，CAS: 842133-18-0,結構：
[0003]
[0004] 卡格列凈屬于SGLT2抑制劑，SGLT2抑制劑能增加糖尿病患者尿糖的排出以降低 患者血糖，降低患者體質量，部分SGLT2抑制劑尚能夠改善胰島β細胞的分泌功能。2型 糖尿病患者使用SGLT2抑制劑治療高血糖的同時可能伴隨高血壓的改善。由于治療靶點 只限于腎臟，潛在的對靶點以外的不良反應很小。目前臨床研究的數據表明SGLT2抑制劑 具有良好的藥效、安全性和耐受性，增加尿液中葡萄糖的排出成為一種新的治療2型糖尿 病的方法。卡格列凈由TanabeSeiyakuCoLtd(由MitsubishiChemical(三菱田邊制藥） 控股）開發，現由楊森公司提交上市申請（JanssenResearch&Development提交NDA申請， Janssen-Cilag提交MAA申請）。
[0005]目前，文獻公開的卡格列凈的制備方法及類似方法包括下列文獻報道：W02008069327A1 ;W02011047113A1 ;可總結為以下路線：
[0007] 在該路線中，通常使用正丁基鋰先來活化2-(4-氟苯基）-5_ [(5-碘-2-甲基苯 基）甲基]噻吩得到活性中間體，再與2, 3, 4, 6-四-Ο-(三甲基硅）-D-葡萄糖酸-δ-內 酯縮合，再經脫保護、酸處理后柱層析得到中間體（II):
[0008]
[0009] 該步縮合反應的加料方式易產生雜質，整體收率低，成本高，后處理繁瑣，不易放 大生產。
【發明內容】
[0010] 本發明的目的在于解決上述技術問題，提供一種純度高、收率高的卡格列凈中間 體的制備方法，該方法操作簡單、適合工業生產。
[0011] 本發明的制備方法包括以下步驟：
[0012] 將2, 3, 4, 6-四-0_(三甲基硅）-D-葡萄糖酸-δ-內酯與2-(4-氟苯 基）-5-[(5_碘-2-甲基苯基）甲基]噻吩加入有機溶劑A中，在低溫條件下加入堿性試 劑，反應完全后加入酸性醇溶液脫保護并酸處理，加入堿性溶液調pH值至7~8,靜置分 出有機層，水層用有機溶劑B提取，合并有機層，洗滌、干燥、過濾、濃縮得油狀物，油狀物析 晶、過濾，得到卡格列凈中間體（II):
[0013]
[0014] 所述2, 3, 4, 6-四-0-(三甲基硅）-D-葡萄糖酸-δ-內酯與2-(4-氟苯 基）-5-[(5_碘-2-甲基苯基）甲基]噻吩的摩爾比為1:1~2:1，優選1.8:1。
[0015] 優選的，所述有機溶劑A選自四氫呋喃，苯，甲苯或乙醚的一種或多種，優選四氫 呋喃和甲苯的混合溶劑；所述有機溶劑B選自乙酸乙酯，乙醚和二氯甲烷中的一種或多種， 優選乙酸乙酯。
[0016] 優選的，所述堿性試劑選自甲基鋰，正己基鋰，正丁基鋰或叔丁基鋰，優選正丁基 鋰。
[0017] 優選的，將堿性試劑加入2, 3, 4, 6-四-0_(三甲基硅）-D-葡萄糖酸-δ-內酯與 2-(4-氟苯基）-5_[ (5-碘-2-甲基苯基）甲基]噻吩的混合有機溶劑中，即兩種反應原料 在有機溶劑中混合之后再加入堿性試劑。
[0018] 優選的，所述酸選自甲磺酸，三氟乙酸或對甲苯磺酸，優選甲磺酸。
[0019] 優選的，所述正丁基鋰與2-(4-氟苯基）-5-[(5_碘-2-甲基苯基）甲基]噻吩的 摩爾比為2:1~3:1，優選2. 2:1。
[0020] 優選的，所述低溫條件的反應溫度為-65~-75°c。
[0021] 優選的，所述析晶溶劑選自甲苯，四氫呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷，正庚烷，優選甲 苯/正庚烷。
[0022] 優選的，所述甲苯和正庚烷體積比為1:2-1:10,優選1:5。
[0023] 特別優選的反應方案是將2, 3, 4, 6-四-0_(三甲基硅）-D-葡萄糖酸-δ-內酯與 2-(4-氟苯基）-5-[(5_碘-2-甲基苯基）甲基]噻吩加入到甲苯和四氫呋喃的混合溶劑 中，在-65°C_75°C下加入正丁基鋰，_65°C-75°C下反應1~3小時，加入甲磺酸甲醇溶液， 室溫攪拌12~18小時，加入飽和碳酸氫鈉溶液調pH值至7~8,靜置分出有機層，水層用 乙酸乙酯提取，合并有機層，水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮得油狀物，油狀物用甲苯 加熱溶清后滴加到快速攪拌的正庚烷溶液中析晶，過濾，得到卡格列凈中間體（II)。
[0024] 本發明制備方法并非先活化原料2-(4-氟苯基）-5-[(5_碘-2-甲基苯基）甲基] 噻吩，而是將兩種原料先混合后再加入堿性試劑，通過這一反應步驟的改變，發明人驚奇地 發現最終所得的中間體純度高、收率好，而且，進一步的，該方法不需要柱層析過程，方法操 作簡單、適合工業生產。
【具體實施方式】
[0025] 以下將結合實施例來具體說明本發明，但本發明的內容并非局限于具體實施例。
[0026] 實施例1 :1-(1-甲氧基吡喃葡糖基）-4_甲基-3-[5-(4_氟苯基）-2_噻吩基甲 基]苯的制備
[0027] 將5-碘-l-[-5-(4-氟苯基）-2_噻吩基甲基]-2-甲基苯（100g，0.245mol)、四 氫呋喃（600ml)、甲苯（1. 1L)、2,3,4,6-四-0-(三甲基硅）-D-葡萄糖酸-δ-內酯（247g) 加入反應瓶中，攪拌至溶清，開啟冷凍降溫至-65°C-85°C，滴加正丁基鋰溶液（200ml)，滴 加過程控制溫度在_65°C-85°C，滴畢后_65°C-85°C攪拌反應2h，TLC檢測原料反應完全。
[0028] 將甲磺酸甲醇溶液（65g/800ml)滴加到反應液中，加畢后升至室溫反應16h。滴加 飽和碳酸氫鈉的水溶液至pH為7~8,靜置分層，水層用乙酸乙酯（1. 5LX2)提取兩次，合 并有機層，用水溶液（3LX2)洗滌兩次次，有機層無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到黃色油 狀物。
[0029] 將油狀物用500ml甲苯加熱溶清，滴加到2. 8L正庚烷中，滴畢后過濾，真空干燥過 夜，得到90g白色固體，摩爾收率77. 5%。
[0030] ^-NMR： (400MHz,DMS0) :δ=2.27 (s, 3H), 2. 97 (s, 3H), 3. 24-3. 27 (m, 1H) ,3. 40-3