一種吡唑并異喹啉化合物及其合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及有機化學合成領域，具體涉及一種吡唑并異喹啉化合物及其合成方 法。
【背景技術】
[0002] CDC25B屬于磷酸蛋白酶家族，貫穿細胞周期的各階段，在細胞周期各期轉換中起 關鍵作用，在細胞有絲分裂過程中發揮重要作用。過量CDC25B可促進腫瘤生長和細胞惡性 轉化，在多種腫瘤中如結腸癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌和非霍奇金氏淋巴瘤等均有過 度表達，已被認為是一種新的癌基因。目前研究表明CDC25B基因己成為惡性腫瘤治療的新 靶點，近年來已有研究并合成了CDC25B抑制劑，有望成為防治惡性腫瘤的可行途徑之一。
[0003] 因此，研究出更多活性良好的潛在抗腫瘤藥物，是科學研究人員的永恒追求。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的在于提供一種吡唑并異喹啉化合物及其合成方法。
[0005] 本發明的吡唑并異喹啉化合物，具有一定的抗菌活性，可以做為潛在的抗腫瘤藥 物或是做為胰島素增敏劑的候選藥物，如式I所示：
[0006]
[0007] 其中，R1為氫、鹵素原子、烷基、烷氧基或氨基，R2為氫、鹵素原子、烷基、烷氧基或 氨基。
[0008] 上述的吡唑并異喹啉化合物的合成方法，包括如下步驟：
[0009] (1)中間體化合物3的制備：
[0011] 取化合物1、化合物2、〇11、？(1腫113)2(：12和三乙胺溶于四氫呋喃中，所述化合物1、 化合物2、Cul、Pd(PPh3)2Cl2和三乙胺的物質的量之比為1 :1 :0. 1-0. 3 :0. 01-0. 1 :2,氮氣 保護下，加熱回流，TLC監測反應進程，待反應完全，將反應物冷卻到室溫，加水，然后分液萃 取，干燥，再進行柱層析，得到化合物3 ;
[0012] (2)中間體化合物4的制備：
[0013]
[0014] 將化合物3和對甲苯磺酰肼溶于無水乙醇中，所述化合物3和對甲苯磺酰肼的物 質的量之比為1 :1，加入濃鹽酸，室溫下攪拌，反應完畢后待固體析出，抽濾，將固體用乙 醇重結晶，得到中間體4 ;
[0015] (3)中間體化合物5的制備：
[0016]
[0017] 將化合物4溶于1，2_二氯乙烷或二氯甲烷或甲苯中，在攪拌作用下加入硝酸銀， 所述化合物4和硝酸銀的物質的量之比為1 :0.2,50~80°C下攪拌反應，跟蹤檢測反應至 結束，除去溶劑，將殘留物柱層析分離，得中間體產物5;
[0018] (4)目標化合物的制備：
[0019]
[0020] 取中間體5、乙酰乙酸乙酯和堿或堿性鹽，溶于有機溶劑中，所述中間體5、乙酰乙 酸乙酯、堿或堿性鹽的物質的量之比為1 :1-5 :l-5,60-100°C下反應，TLC檢測反應進程，反 應完全，停止反應，將反應物冷卻至室溫，過濾后留濾液，并減壓旋蒸除去溶劑，殘留物進行 柱層析，得到式I所示的目標產物；
[0021] 以上各化合物均以反應式中各化合物下面序號加以區分，其中，R1為氫、鹵素原 子、烷基、烷氧基或氨基，R2為氫、鹵素原子、烷基、烷氧基或氨基。
[0022] 進一步地，R1優選為H、C1或Me。
[0023] 進一步地，R2優選為H、Cl或Me。
[0024] 進一步地，步驟（4)中，所述的堿或堿性鹽優選K2C03。
[0025] 進一步地，步驟（4)中，所述的有機溶劑優選乙腈。
[0026] 進一步地，步驟（4)中，反應溫度優選80 °C。
[0027] 本發明的有益效果在于：
[0028] (1)本發明提供了一種具有一定的抗菌活性，可以做為潛在的抗腫瘤藥物或是做 為胰島素增敏劑的候選藥物的新型吡唑并異喹啉化合物。
[0029] (2)本發明的合成方法簡潔、快速，各步驟反應條件溫和，且條件易于控制，目標 化合物的收率較高，為進一步研究式I化合物或相關化合物提供了必要基礎。同時本發明 所采用的中間體，制備簡單，條件易于控制，為目標化合物的制備提供了便利。
【具體實施方式】
[0030] 以下通過具體實施例對本發明做進一步地詳細說明，但不應將此理解為本發明上 述主題的范圍僅限于以下的實施例。凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的 范圍。
[0031] 本發明所用儀器與試劑：
[0032]核磁共振儀：BrukerAV-II500MHzNMR，TMS為內標，CDC13為溶劑；
[0033] 紅外光譜儀：TFS-40型，KBr壓片；熔點儀：XT-4型熔點測定儀。
[0034] 所用試劑均為市售化學純或分析純。
[0035]實施例1
[0036] 本發明化合物的合成
[0037] 本發明化合物制備途徑如下：
[0039] (1)中間體化合物3a_3i的合成：
[0040]取lmmol的化合物la_lc、lmmol的化合物2a_2c、0. lmmol的Cul、0. 03mmol的 Pd(PPh3)2CljP 2mmol的三乙胺溶于5mL的四氫呋喃中，氮氣保護下，加熱回流，TLC監測反 應進程，待反應完全，將反應物冷卻到室溫，加入適量的水，然后分液萃取，干燥，再進行柱 層析，得到化合物3a-3i(由于1為2-溴苯甲醛或2-溴-5-甲基苯甲醛或2-溴-5-氯苯 甲醛，2為苯乙炔或對甲基苯乙炔或對氯苯乙炔，因而la-lc與2a_2c反應得到的中間體化 合物有9種）.
[0041] (2)中間體化合物4a_4i的合成：
[0042] 將5mmol化合物3a_3i和5mmol對甲苯磺酰肼溶于40無水乙醇中，滴加一滴濃 鹽酸，室溫下攪拌，反應完畢后析出大量固體后，抽濾，將固體用乙醇重結晶，可以高產 率地得到中間體4a-4i。
[0043] (3)中間體化合物5a_5i的合成：
[0044] 取lmmol的化合物4a-4i溶于5-10mL的1，2-二氯乙烷中，在攪拌作用下加入 0.2_〇1的硝酸銀，60°C下攪拌反應，跟蹤檢測反應至結束，除去溶劑，將殘留物柱層析分 離，得中間體產物5a-5i。
[0045] (4)目標化合物6a_6i的合成與表征：
[0046] 取lmmo 1的中間體5, 2mmo 1的乙酰乙酸乙酯，2mmo 1的K2C03，溶于5mL的乙腈中， 加熱至80°C，TLC檢測反應進程，待反應完全，停止反應，反應物冷卻至室溫，過濾掉固體物 質，溶劑減壓旋蒸除去，殘留物進行柱層析，得到目標產物。
[0047] 6a，2-(5_苯基吡唑并[5，l_a]異喹啉）基-乙酸乙酯，淺黃色液體，產率 52%，4匪1?(5001抱，0)(：13)5 8.09 - 8.04(111，1!1，八也），7.94 - 7.85(111，2!1，八也），7.72- 7. 66(m, ΙΗ,ΑγΗ), 7. 57 - 7. 43 (m, 5H,ArH), 7. 09(s, lH,pyridine-CH), 6. 99 (s, 1H, pyrazole-CH), 4. 21 (q, J = 7. 0Hz, 2H, -C02CH2-), 3. 92 (s, 2H, -CH2C02Et), L 29 ( t, J = 7. 0Hz, 3H, -CH3). 13C NMR(125MHz, CDC13) δ 170. 9, 147. 2, 140. 4, 138. 2, 133. 8, 129. 5 ,129. 34, 129. 2, 128. 3, 127. 9, 127. 3, 127. 1, 123. 8, 123. 6, 112. 3, 97. 9, 61. 0, 35. 0, 14. 3. I R(KBr) v 2979, 2927, 1735, 1549, 1466, 1323, 1251, 1159, 1031, 760, 695cm
[0048] 6b, 2-(9-甲基-5-苯基吡唑并[5, 1-a]異喹啉）基-乙酸乙酯，淺黃色液體， 產率55 %，4 NMR (500MHz, CDC13) δ 7. 92 - 7. 88 (m, 2H, ArH)，7. 85 (m, 1H, ArH)，7. 57 (d, J = 8. 0Hz, 1H, ArH), 7. 51 - 7. 42 (m, 3H, ArH), 7. 31 (m, 1H, ArH), 7. 05 (s, 1H, pyridine-CH), 6. 94 (s, 1H, pyrazole-CH), 4. 21 (q, J = 7. 0Hz, 2H, -C02CH2-), 3. 91 (s, 2H, -CH2C02Et), 2. 51 (s, 3H ，Ar-CH3), 1. 28(t, J = 7. 0Hz, 3H, -CH3). 13C NMR(125MHz, CDC13) δ 171. 0, 147. 0, 140. 3, 137 .4, 137. 3, 133. 9, 129. 6, 129. 5, 129. 2, 128. 3, 127. 0, 123. 8, 123. 3, 112. 3, 97. 6, 61. 0, 50. 2 ,35. 0, 21. 8, 14. 3. IR(KBr) v 2978, 2922, 1735, 1547, 1468, 1321, 1252, 1158, 1032, 793, 694 cm 1
[0049] 6c, 2- (9-氯-5-苯基吡唑并[5, 1-a]異喹啉）基-乙酸乙酯，淺黃色液體， 產率49 %，4 NMR(500MHz, CDC13) δ 8. 02 (m, 1H, ArH)，7. 92 - 7. 86 (m, 2H, ArH)，7. 61 (d，J =8. 5Hz, 1H, ArH), 7. 52 - 7. 42 (m, 4H, ArH), 7. 06 (s, 1H, pyridine-CH), 6. 94 (s, 1H, p yrazole_CH)，4.21(q，J = 7.0Hz，2H，H：02CH2-)，3.91(s，2H，-ay：02Et)，1.29(t，J = 7.0Hz，3H，-CH3).13CNMR(125MHz，CDC13)S170.7，147.4，139.3，138.5，133.4，132.9，129. 5, 129. 4, 128. 5, 128. 4, 128. 3, 127. 5, 124. 8, 123. 0, 111. 5, 98. 4, 61. 1, 34. 9, 14. 3. IR(KBr) v 2979,2925,1736,1549,1466, 1324, 1250, 1161, 1030, 764, 694cm 1
[0050] 6d, 2-(9-甲基-5-對甲苯基吡唑并[5, 1-a]異喹啉）基-乙酸乙酯， 淺黃色液體，產率51 %/H NMR(500MHz，CDCl3)S7.87(m，lH，ArH)，7.81(d，J = 8. 0Hz, 2H, ArH), 7. 59 (d, J = 8. 0Hz, 1H, ArH), 7. 35 - 7. 29 (m, 3H, ArH), 7. 05 (s, 1H, pyr idine-CH)，6· 95 (s，1H，pyrazole-CH)，4· 21(q，J = 7· OHz，2H，H：02CH2_)，3· 91 (s，2H,