一種阿法替尼的制備方法
【技術領域】：
[0001] 本發明涉及被含有雜原子的鍵作為鍵鏈連接的含有兩個雜環的雜環化合物的合 成方法。
【背景技術】：
[0002] 阿法替尼（Afatinib)，化學名（E)-4-二甲基氨基-丁 -2-烯 酸-(4- (3-氯-4-氟-苯基氨基）-7- ((S)-四氫呋喃-3-基氧）-喹唑啉-6基）-酰胺 (CAS:850140-72-6)，其結構式如下：
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[0004] 阿法替尼是由德國勃林格殷格翰公司研制的一種多靶點小分子口服藥物，屬于表 皮生長因子受體（EGFR)和人表皮受體（HER2)絡氨酸激酶的不可逆抑制劑。作為首個用 于表皮生長因子受體抑制劑治療失敗后的肺癌治療藥物，臨床上主要針對晚期乳腺癌、非 小細胞肺癌等的治療。中國專利文獻CN103755688A公開了一種阿法替尼的合成方法，采 用反式-4-二甲胺基巴豆酸鹽酸鹽與N4- (3-氯-4-氟-苯基）-7- ((S)-四氫呋喃-3-基 氧）喹唑啉-4, 6-二胺反應制備阿法替尼，表明反式-4-二甲胺基巴豆酸鹽酸鹽（CAS: 848133-35-7)是合成阿法替尼的關鍵中間體。
[0005] 中國專利文獻CN200480007723. 9中公開了一種采用4-溴巴豆酸甲酯與二甲胺四 氫呋喃溶液反應制得4-二甲胺基巴豆酸甲酯，再將4-二甲胺基巴豆酸甲酯用氫氧化鈉水 解，同時用濃鹽酸成鹽，異丙醇重結晶提取得到反式-4-二甲胺基巴豆酸鹽酸鹽的方法。該 方法工藝操作繁瑣，且最終產物極易包鹽，需要多次洗滌及重結晶。
[0006] Horner-ffadsworth-Emmons反應（簡稱HWE反應）又稱為Wittig-Horner反應，是 一種改進的Wittig反應，采用磷酸酯代替磷葉立德作為反應試劑，與醛酮上的羰基反應得 到相應的烯烴。參考文獻1-CN102348708A公開了一種二甲胺基乙醛縮二乙醇作為反應 試劑與磷酸酯反應合成烯烴的路線如下
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[0008] 該文獻公開的合成方法中，現將二甲胺基乙醛縮二乙醇在鹽酸中水解成為二甲胺 基乙醛，然后在LiCl以及氫氧化鉀的作用下，與反應物在DMA/水體系中進行反應得到目標 產物。然而我們發現，雖然都是進行類似的HWE反應，當試圖采用二甲胺基乙醛與膦酰基乙 酸三乙酯（CAS:867-13-0)反應以得到反式-4-二甲胺基巴豆酸鹽酸鹽時，采用參考文獻1 中公開的反應方法及現有的其他反應方法均無法使反應良好進行。
[0009] 參考文獻2-Horner-Wadsworth-Emmons反應機理的研究（楊飛，中國優秀碩士 學位論文數據庫，山東師范大學，2011)中公開了對HWE反應機理的研究，參考文獻2中指 出，加入鋰離子有助于反應形成磷葉立德及中間體氧-磷雜四元環，同時，該文獻還指出醛 基的取代基對反應的選擇性存在著影響，當采用具有供電取代基的甲酰胺為反應物與磷酸 二甲酯反應時，產物以順式結構（Z式）為主，而當采用具有吸電取代基的甲酰腈與磷酸二 甲酯反應時，產物更是幾乎全是順式結構。而該文獻中還指出，在無取代基的正常情況下， 該反應產物應該是反式結構為主，說明無論是吸電還是供電基團，都會影響該反應的立體 選擇性，導致無法得到需要的產品。且該文獻中還指出，當采用甲醇、乙腈作為溶媒進行乙 醛與磷酸二甲腈的HWE反應時，比在常見的四氫呋喃溶劑中更容易反應，且在甲醇中反應 時產物中反式結構的較多（約為65:35)，但該反應中磷酸酯中采用了強吸電基改造，與制 備反式-4-二甲胺基巴豆酸鹽酸鹽采用的膦酰基乙酸三乙酯存在著明顯不同。且經過實驗 我們發現，單純使用甲醇作為溶劑，采用HWE反應制備反式-4-二甲胺基巴豆酸鹽酸鹽時反 應收率并不理想。因此尋找一種合適的反應條件使得能夠通過HWE反應合成反式-4-二甲 胺基巴豆酸鹽酸鹽并進而提供一條新的阿法替尼合成路線成為現有技術中存在的主要問 題。
【發明內容】
[0010] 為解決上述問題，本發明提供了一種N，N-二甲胺基乙醛亞硫酸氫鹽（I)為底物與 膦酰基乙酸三乙酯（II)發生HWE反應得到反式-4-二甲胺基巴豆酸鹽酸鹽（III)的方法， 通過優選反應條件，使得能夠通過HWE反應得到反式-4-二甲胺基巴豆酸鹽酸鹽，并以該方 法為基礎提供了 一種阿法替尼的合成方法。
[0011] 本發明提供了一種阿法替尼合成方法，以反式-4-二甲胺基巴豆酸鹽酸鹽 (III)通過氯化得到反式-4-二甲胺基巴豆酰氯鹽酸鹽鹽（IV)，再將化合物（IV)與 N4- (3-氯-4-氟-苯基）-7- ((S)-四氫呋喃-3-基氧）喹唑啉-4, 6-二胺（V)反應制備得 到阿法替尼（VI)，反應式如下
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[0013] 其特征在于，所述的反式-4-二甲胺基巴豆酸鹽酸鹽（III)的合成方法為以N， N-二甲胺基乙醛亞硫酸氫鹽（I)與膦酰基乙酸三乙酯（II)發生HWE反應，所述反式-4-二 甲胺基巴豆酸鹽酸鹽（ΠΙ)的合成方法具體為：
[0014] 1)將膦酰基乙酸三乙酯（II)溶于溶劑1中，膦酰基乙酸三乙酯與溶劑1的重量體 積比為1:4-6,所述溶劑1為體積比4~6的甲醇與二氯甲烷混合溶劑；
[0015] 2)將NaOH加入到甲醇中攪拌均勻，NaOH與甲醇的重量體積比為1:10~15，Na0H 與膦酰基乙酸三乙酯（II)的重量比為0.55~0.65,將分散于甲醇中的NaOH緩慢加入步 驟1)中得到的溶于溶劑1中的膦酰基乙酸三乙酯（II)中，加畢后攪拌1~3h，得到反應液 (3)，反應溫度控制為-10~20°C;
[0016] 3)將N，N_二甲胺基乙醛亞硫酸氫鹽⑴溶于水中，緩慢滴加至反應液（3)中，滴 加完成后在20-40°C下攪拌反應至原料比例不再下降，得到反應液（4)，所述N，N-二甲胺基 乙醛亞硫酸氫鹽（I)與膦酰基乙酸三乙酯（II)的摩爾比為0. 95~1. 05:1。
[0017] 4)向反應液（4)中加入鹽酸調節pH至2-3,抽濾得到粗品，采用異丙醇或者乙醇 重結晶得到反式-4-二甲胺基巴豆酸鹽酸鹽（III)。
[0018] 所述的反式-4-二甲胺基巴豆酸鹽酸鹽（III)的合成方法，其特征是步驟2)中反 應溫度控制為0-1 〇°C。
[0019] 所述的反式-4-二甲胺基巴豆酸鹽酸鹽（III)的合成方法，其特征是反應優選在 惰性氣體保護下進行，所述惰性氣體優選氮氣。
[0020] 所述阿法替尼合成方法，其特征在于所述以反式-4-二甲胺基巴豆酸鹽酸鹽 (III)通過氯化得到反式-4-二甲胺基巴豆酰氯鹽酸鹽鹽（IV)的方法中，以草酰氯或亞硫 酰氯為氯化試劑。
[0021] 所述阿法替尼合成方法，其特征在于所述將化合物（IV)與N4-(3-氯-4-氟-苯 基）-7-( (S)-四氫呋喃-3-基氧）喹唑啉-4, 6-二胺（V)反應制備得到阿法替尼（VI)的方 法為：將化合物（IV)分散于有機溶劑中，與分散在有機溶劑中的化合物（V)在-10~10°C 反應下反應，反應畢加堿中和，加水析出固體，過濾水洗得到阿法替尼（VI)。所述有機溶劑 優選四氫呋喃、DMF中一種或幾種，所述堿優選氨水。
[0022] 與現有技術相比，本發明提供的阿法替尼合成方法，優選了一種反式-4-二甲胺 基巴豆酸鹽酸鹽的合成方法，通過優選反應溶劑，使得能夠通過HWE反應合成反式-4-二甲 胺基巴豆酸鹽酸鹽，根據對比例表明，通過反式-4-二甲胺基巴豆酸鹽酸鹽合成方法中優 選的溶劑種類與配比，意外的發現加入少量的二氯甲烷既能夠促進HWE反應的進行，并能 夠得到較高純度的反式-4-二甲胺基巴豆酸鹽酸鹽，且