一種對氨基苯甲脒鹽酸鹽的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物合成領域，具體地說是一種達比加群酯中間體一一對氨基苯甲脒 (亞胺基甲酸正己酯）鹽酸鹽的制備方法。
【背景技術】
[0002] 達比加群酯（Pradaxa?，商品名：泰畢全）是最前沿的新一代口服抗凝藥物，用于 預防非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞。迄今為止，達比加群酯已在全球81個國家獲 批，已成為具有最豐富的臨床應用經驗的新型口服抗凝藥物，目前達比加群酯在全球已累 積超過一百三十萬患者的使用經驗，全球銷量超過10億歐元。
[0003] 對氨基苯甲脒（亞胺基甲酸正己酯）鹽酸鹽又名達比加群酯中間體4是達比加群 酯合成路線中一個重要的中間體，其結構式如下。
[0004]
[0005] 在現有的文獻中對對氨基苯甲脒（亞胺基甲酸正己酯）鹽酸鹽報道不多，一 般由對氨基苯甲脒和氯甲酸正己酯反應生成（參見W02011061080、US20110275824A1、 CN201080052215.8)，反應過程如下：
[0007] 該方法雖然得到了較為廣泛的應用，但成本高、所用原料昂貴，且副反應較多，收 率低，并不是進行工業化生產最佳選擇。
【發明內容】
[0008] 本發明的技術任務是針對上述現有技術的不足，提供一種操作簡單、反應易控制 的對氨基苯甲脒鹽酸鹽的制備方法。
[0009] 本發明的技術任務是按以下方式實現的：一種對氨基苯甲脒鹽酸鹽的制備方法， 其特點是該方法以對硝基苯甲醛為起始原料，對硝基苯甲醛與鹽酸羥胺生成對硝基苯腈， 然后與銨鹽反應生成對硝基苯甲脒，再經酰化、還原得到對氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯， 最后與氯化氫成鹽得對氨基苯甲脒鹽酸鹽。反應過程如下：
[0010]
[0011] 具體來說，上述方法包括以下步驟：
[0012] a、以對硝基苯甲醛為起始原料，在有機溶劑中，對硝基苯甲醛與鹽酸羥胺在催化 劑作用下得到對硝基苯腈；
[0013] b、對硝基苯腈在催化劑作用下與銨鹽反應生成對硝基苯甲脒；
[0014] c、有機溶劑中，對硝基苯甲脒在堿作用下，與氯甲酸正己酯反應生成對硝基苯甲 脒亞胺基甲酸正己酯；
[0015] d、有機溶劑中，對硝基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯在還原劑的作用下得到對氨基苯 甲脒亞胺基甲酸正己酯；
[0016] e、有機溶劑中，對氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯與氯化氫反應得到對氨基苯甲脒 鹽酸鹽。
[0017] 步驟a中，對硝基苯甲醛與鹽酸羥胺在催化劑作用下反應得到對硝基苯腈，具體 方法優選為：
[0018] 對硝基苯甲醛溶解于有機溶劑中，加入鹽酸羥胺，加熱反應2-10小時，反應結束， 倒入冰水中，抽濾，烘干得到對硝基苯腈，
[0019] 所述催化劑為三氯化鐵，三氯化鋁或氯化鋅，對硝基苯甲醛、鹽酸羥胺和催化劑的 摩爾比優選為1 : (1-2) : (0. 1-1)，最佳摩爾比為1 : (1-1. 5) : (0. 5-1);
[0020] 或者：
[0021] 對硝基苯甲醛溶解于有機溶劑中，加入鹽酸羥胺以及催化劑，加熱反應2-10小 時，反應結束，倒入冰水中，抽濾，烘干得到對硝基苯腈。
[0022] 上述反應中，對硝基苯甲醛與鹽酸羥胺在80_120°C下反應均可達到良好的反應效 果，但最佳的反應溫度為95_105°C。
[0023] 所述有機溶劑優選為N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
[0024] 步驟b優選采用兩級反應方法，具體為：
[0025] bl)對硝基苯腈與催化劑溶于有機溶劑中，在10-70°C下加熱攪拌4-48小時，
[0026] 所述催化劑為固體甲醇鈉，所述有機溶劑為甲醇、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯；
[0027] 最佳反應溫度為50~60°C;
[0028] b2)加入銨鹽，在10_40°C下攪拌4-48小時，抽濾，干燥得到對硝基苯甲脒，最佳反 應溫度為15~25 °C。
[0029] 所述銨鹽優選為氯化銨，硫酸銨，草酸銨或乙酸銨。
[0030] 步驟c的具體方法優選為：將對硝基苯甲脒溶于有機溶劑，加入15% -30% (質量 百分比濃度）的堿水溶液攪拌均勻，低溫下滴加氯甲酸正己酯的溶液（對硝基苯甲脒與氯 甲酸正己酯的摩爾比為1 : (1-2)，優選1 :1)，繼續攪拌反應0. 5-5小時，分液，水層用有機 溶劑（二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯）萃取，合并有機層，飽和食鹽水洗滌，減壓蒸餾得對硝基 苯甲脒亞胺基甲酸正己酯。
[0031] 對硝基苯甲脒與氯甲酸正己酯優選在-10-4°C下反應；
[0032] 所述有機溶劑為二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯；
[0033] 所述堿為碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫。
[0034] 步驟d的具體方法為：
[0035] 對硝基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯在還原劑的作用下，回流反應0.5-1小時，得到 對氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯；
[0036] 或者：
[0037] 對硝基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯在催化劑、還原劑的作用下，反應3-10小時，得 到對氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯，所述催化劑為表面活性劑TPGS-750-M，催化劑在反應 液中的質量百分比濃度為1% -10%。
[0038] 所述表面活性劑TPGS-750-M(西格瑪奧德里奇公司Sigma-Aldrichcat. No. 733857)的結構如下：
[0039]
[0040] 上述反應完成后，用有機溶劑提取，洗滌，干燥，減壓蒸餾得對氨基苯甲脒亞胺基 甲酸正己酯。
[0041] 進行上述步驟d的反應前，優選將還原劑活化，并在溶劑中分散。
[0042] 所述有機溶劑為甲醇、乙醇、正丁醇或水中的一種物質或兩種以上物質的混合溶 液；
[0043] 所述還原劑優選為還原鐵粉或鋅粉，還原劑與對硝基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯的 摩爾比優選為（2-8) :1，最佳摩爾比為（3-5) :1。
[0044] 步驟e的具體方法為：將對氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯溶于有機溶劑，加入氯 化氫，攪拌反應0. 1-1小時，抽濾，烘干得對氨基苯甲脒（亞胺基甲酸正己酯）鹽酸鹽。
[0045] 所述有機溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙醇或甲醇，優選為丙酮；
[0046] 所述氯化氫為30% -40% (質量百分比濃度）的濃鹽酸或氯化氫氣體。
[0047] 本發明的對氨基苯甲脒鹽酸鹽的制備方法與現有技術相比具有以下突出的有益 效果：
[0048] ( -）本發明以對硝基苯甲醛與鹽酸羥胺反應生成對硝基苯腈，然后與銨鹽反應 生成對硝基苯甲脒，再經酰化、還原得到對氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯，最后與氯化氫成 鹽得對氨基苯甲脒鹽酸鹽。反應操作簡單、易控制，因此，工藝可行，利于推廣應用；
[0049] (二）原料價格低廉，簡單易得，易于工業生產。
【具體實施方式】
[0050] 以具體實施例對本發明的對氨基苯甲脒鹽酸鹽的制備方法作以下詳細地說明。
[0051] 如無特別說明，下述所用各成分的含量為質量百分比含量。
[0052] 表面活性劑TPGS-750-M，購自西格瑪奧德里奇公司Sigma-Aldrichcat. No.733857〇
[0053] 實施例一：
[0054] 1. 1對硝基苯甲醛（15. 1克，0.lmol)溶解于Ν，Ν-二甲基乙酰胺中，加入鹽酸羥胺 (8. 4克，0. 12mol)KKTC反應4小時，反應結束，倒入冰水中，抽濾，水洗，烘干得到對硝基苯 腈10. 2克，產率69%。
[0055] 1. 2在反應容器中加入100mL無水甲醇、3. 78g(0. 07mol)固體甲醇鈉，攪拌溶解后 加入10g(0.068mol)對硝基苯腈，50°C攪拌5小時。再加入5.4克（0.07mol)乙酸銨，45°C 攪拌18小時，冷卻到室溫抽濾，濾餅用