一種2-(1-(叔丁氧羰基)氮雜環丁基-3-)環丙基甲酸的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及2-(1-(叔丁氧羰基)氮雜環丁基-3-)環丙基甲酸（CAS: 1391732-39-0)的合成方法。
【背景技術】
[0002] 2- (1-(叔丁氧羰基）氮雜環丁基-3-)環丙基甲酸及相關的衍生物在藥物化學 及有機合成中具有廣泛應用。目前2- (1-(叔丁氧羰基）氮雜環丁基-3-)環丙基甲酸的 合成還未見有文獻報道，類似結構化合物在引入環丙基結構多采用格氏試劑與酮加成的辦 法。該方法存在路線長，收率低，不利于進行放大等諸多問題。因此，需要開發一個原料易 得，操作方便，反應易于控制，總體收率適合的工業化合成方法。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的是開發一種具有原料易得，操作方便，反應易于控制，收率較高的 2- (1-(叔丁氧羰基)氮雜環丁基-3-)環丙基甲酸的合成方法。主要解決目前沒有適合工 業化合成方法的技術問題。
[0004] 本發明的技術方案：一種2- (1-(叔丁氧羰基）氮雜環丁基-3-)環丙基甲酸的制 備方法，包括以下步驟，本發明分六步，首先化合物1與碘甲烷在室溫堿性條件下得到化合 物2,然后經硼氫化鈉室溫處理得到化合物3,再經戴斯馬丁試劑室溫下氧化得到化合物4， 然后與化合物5反應得到化合物6,化合物6與三甲基碘化亞砜在乙醇鈉室溫作用下反應得 到化合物7,最后在堿性條件下水解得到終產物化合物8,反應式如下：
I :T_ |： 上述反應中，第一步反應所述的堿性條件是氫化鈉的四氫呋喃溶液，第二步反應硼氫 化鈉用量為1當量，第5步反應乙醇鈉的用量為1當量，第7步反應的堿性條件是氫氧化鋰 的水溶液。
[0005] 本發明的有益效果：本發明提供了一種合成2-(1-(叔丁氧羰基)氮雜環丁基-3-) 環丙基甲酸的方法，該方法路線短，所有原料價格便宜，收率可高達1. 2%。第五步采用烯烴 一步合成環丙基的方法，反應新穎，避免了大量格氏試劑的使用時存在易燃易爆的危險。每 步反應易于放大，操作方便，將來可以應用于工業化生產。
【具體實施方式】
[0006] 本發明反應式如下：
s ':r s: 實施例1以、將化合物1(10(^，0.5111〇1)溶于四氫呋喃（2 1^中在101：到201：下加入 氫化鈉（36g，1.5mol)后攪拌30分鐘，然后將碘甲烷（142g，1.0mol)在5°C到10°C下滴 加到反應體系中。該反應體系在15°C到25°C條件下攪拌16小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯 =1/1，體積比，下同）顯示反應結束。將反應體系倒入冰水（2L)中，用乙酸乙酯（1.5Lx 3) 萃取。合并所得有機相后，用飽和食鹽水洗滌，干燥過濾后，減壓濃縮得到化合物2(100g)， 收率95%。
[0007] δ 4. 328-4. 315 (m, 2H), 4. 100-4. 070 (m, 2H), 3. 68(s, 3H), 3. 070-3. 050 (m, 1H)，1. 380 (s, 9H)。
[0008]b、將氫化鋁鋰（27g，0. 70111〇1)混懸于1'冊中，控制反應體系在-101：到01：，將化 合物2( 100g，0. 47mol)的四氫呋喃（200mL)溶液滴加到反應體系中。該反應控制在-10°C 到〇°C，繼續攪拌30分鐘，TLC(石油醚/乙酸乙酯=1/1)顯示反應結束。向反應體系中 滴加水（27mL)，然后滴加質量百分濃度為10%氫氧化鈉水溶液（27mL)，繼續攪拌30分鐘。 將反應體系過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，合并濾液并加壓濃縮后得到化合物3 (86g)，收率 99% 〇
[0009] δ 3. 922-3. 918 (m, 2H), 3. 691-3. 665 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.327-2.318 (m, 1H), 1. 380 (s, 9H)〇
[0010] c、將化合物3 (36 g, 0.23 mol)溶于二氯甲烷（600 mL)中，控制反應溫度在-10°c 到l〇°C，分批次將戴斯馬丁試劑（100g，0.23 mol)加入到反應體系中。然后將反應溫度控 制在15°C到25°C，繼續攪拌2小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯體=1/1)顯示反應結束。反 應體系用NaOH水溶液堿化到pH= 8-10,用二氯甲燒（500 mLX4)萃取。合并二氯甲燒相， 用Na2S04干燥后過濾，減壓濃縮得到化合物4的粗品，直接用于下一步反應。
[0011]d、將氫化鈉（8. 5g，0.21 mol)混懸于四氫呋喃（800 L)中，控制反應溫度在-10°c 到l〇°C滴加化合物5 (47g，0.21 mol)。結束后，控制反應溫度在-10°c到10°C，繼續攪拌2 小時。然后將上步所得化合物4溶于四氫呋喃（200 mL)中，控制反應溫度在-10°C到10°C， 滴加到反應體系中。然后，控制反應體系溫度在-l〇°C到10°C，繼續攪拌2小時。TLC(石油 醚/乙酸乙酯體積比=3/1)顯示反應結束。將飽和NH4C1水溶液（2L)加入到反應體系中， 淬滅反應，然后用乙酸乙酯（500mLx3)萃取。合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，干燥后減壓 濃縮得一粗產品，再經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=30/1)得到化合物6的純品（24g)， 收率49%。
[0012] δ6. 891-6. 798 (m，1H)，5. 838-5. 829 (m，1H)，4. 261-4. 180 (m，2H)， 3.976-3.968 (m，2H), 3.733-3.718 (m，2H), 2.932-2.901 (m, 1H), 1.38 (s，9H)。
[0013]e、將三甲基碘化亞砜（14g，0.066mol)與乙醇鈉（4.5g，0.066mol)溶解在DMSO (150mL)中，控制反應溫度在10°C到20°C，攪拌1小時。將化合物6 (14g，0. 055mol)溶 解于DMS0 (50mL)中，滴加到反應體系中。之后，反應控制溫度在10°C到25°C攪拌16小 時。TLC(石油醚/乙酸乙酯體積比=3/1)顯示反應結束。將飽和NH4C1水溶液（500mL) 加入到反應體系中，淬滅反應，然后用乙酸乙酯（200mLX3)萃取。合并有機相，用飽和食鹽 水洗滌，Na2S04干燥，過濾后減壓濃縮得到粗產品，最后經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯= 30/1)得到化合物7的純品（0. 68g)，收率4. 7%。
[0014]δ4. 221-4. 202 (m，2H)，3. 928-3. 919 (m，2H)，3. 680-3. 672 (m，2H)， 2.222-2.218 (m, 1H)，1.398-1.389 (m，9H), 1.302-1.289 (m，3H), 1.048-1.043 (m, 1H), 0. 845-0. 829 (m, 1H), 0. 668-0. 658 (m, 1H), 0. 447-0. 438 (m, 1H)。
[0015]f、將化合物7 (0.68g, 2. 5mmol)溶解在甲醇/水（2/1,40mL，體積比)中，控制反 應溫度在5°C到10°C，加入Li0H.H20(0. 16g，3. 8mmol)。之后，反應體系控制溫度在10°C 到30°C，繼續攪拌4小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3/1)顯示反應結束。反應體系加入 水（20mL)稀釋后，用二氯甲燒（20mLx2)萃取,然后用HC1酸化到pH= 4-7。水相再次用 二氯甲烷（20mLX4)萃取。將酸化后的有機萃取相合并，用Na2S04干燥，過濾后減壓濃縮 得到終產品8的純品（0. 6g)，收率99%)。
[0016]δ4. 017-3. 968 (m, 2H) , 3. 665-3. 623 (m, 2H) , 2.300-2.085 (m, 1H), 1. 774-1. 716 (m, 1H) , 1. 475-1. 455 (m, 1H) , 1.430 (s, 9H) , 1. 313-1. 268 (m, 1H), 0.896-0. 884 (m, 1H)。
[0017] 實施例2:&、將化合物1(50(^，2.5111〇1)溶于四氫呋喃