一種維生素a高級脂肪酸酯的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于維生素合成領域，具體涉及一種維生素A高級脂肪酸酯的合成方法。【背景技術】
[0002] 維生素A醇因其穩定性差，不易貯運，在實際的應用中，常常把維生素A醇轉化為 相對更穩定的維生素A高級脂肪酸酯化物。維生素A高級脂肪酸酯化物的合成方法相當多， 但都有缺點，目前采用比較多的生產工藝是高級脂肪酸經氯化亞砜酰化后，與維生素A醇 在縛酸劑（三乙胺、吡啶等）的存在下反應制備，此方法有能耗大，污染嚴重，工藝路線長、 縛酸劑難分離，產品質量差等缺點。
[0003] 維生素A高級脂肪酸酯的結構如式（I)所示：
[0004] CI)
[0005] 式（I)中，R為C9~15直鏈烷烴。
[0006] 維生素A醇的結構如式（III)所示：
[0007] (ΠΙ)
[0008]專利W02014/23772公開了一種維生素A棕櫚酸酯的制備方法，該制備方法在強堿 性條件下，棕櫚酸甲酯與維生素A醋酸酯進行酯交換，蒸除醋酸甲酯，從而制備到維生素A 棕櫚酸酯，此方法中得到的高級脂肪酸甲酯純度不高，大部分未實現工業化生產，堿在產品 中的殘留使產品的穩定性與外觀差。
[0009] 酶法合成維生素A高級脂肪酸酯近年來也有報道（劉園，"酶法制備維生素A棕 櫚酸酯的研究"，集美大學碩士論文，2011年4月15日），采用脂肪酸酶N〇V〇Zyme435或 AmberlystA21，維生素A醋酸酯與高級脂肪酸可以直接反應制備維生素A高級脂肪酸酯化 物，此法存在酶的成本、套用與酶的分離與活化等難題，且收率僅78%，沒有任何的成本優 勢。
【發明內容】
[0010] 本發明提供了一種維生素A高級脂肪酸酯的合成方法，該合成方法對環境友好， 反應溫度較低，能耗小，原輔料的分子利用率高，收率高。
[0011] -種維生素A高級脂肪酸酯的合成方法，包括：
[0012] 在堿性金屬氧化物的催化下，維生素A醇與高級脂肪酸酐在有機溶劑中發生酯化 反應，反應完全后經過后處理得到所述的維生素A高級脂肪酸酯；
[0013] 維生素A高級脂肪酸酯的結構如式（I)所示：
[0014] C I )
[0015] 所述的高級脂肪酸酐的結構如式（II)所示：
[0016]
Π1)
[0017] 式（I)中，R為c9~C15烷基，優選為C9~C15直鏈烷基。
[0018] 本發明針對目前維生素A高級脂肪酸酯化物的合成方法中的缺點，對合成方法進 行了優化，采用堿性金屬氧化物作為催化劑，采用高級脂肪酸酐作為酰化試劑，以較高的收 率得到了維生素A高級脂肪酸酯，得到的產品的純度高，外觀好。
[0019]此外，也有文獻報道（"酸性Y-氧化鋁催化合成馬來酸二烯丙酯"《精細化工原 料及中間體》王一軍2005年第9期）采用酸性金屬氧化物催化合成酯，但維生素A在酸性 條件下極不穩定，用于維生素A高級脂肪酸酯化物的合成時，副產物多，不具備實際的應用 價值；本發明對金屬氧化物進行處理成堿性，再用于合成維生素A高級脂肪酸酯化物，既不 破壞維生素A又達到了催化效果。
[0020] 作為優選，所述的堿性金屬氧化物為氧化鈣、氧化鎂和氧化鋁中的至少一種，其中 200目堿性氧化鋁（Y氧化鋁）催化效果最好。
[0021] 所述的高級脂肪酸酐可以通過相應的高級脂肪酸與醋酸酐反應，蒸除副產物醋酸 后得到。作為優選，所述的高級脂肪酸酐優選為棕櫚酸酐。
[0022] 本發明所述的有機溶劑為吡啶、乙腈、苯、甲苯、石油醚、正已烷、正庚烷、二氯甲 烷、三氯甲烷等溶劑中的一種或幾種混合物。反應時吡啶的溶劑效應最好，但其后處理麻 煩，會導致吡啶殘留較多；苯、甲苯對環境不友好，屬致癌溶劑，不適合用于大生產；乙腈、 正已烷、正庚烷、三氯甲烷因存在H+或-〇13基團會抑制反應產物的溶劑化，阻礙反應向正方 向進行。結合經濟效益、環境友好與溶劑效應，石油醚、二氯甲烷為最優選溶劑，此時，回收 能耗小。
[0023] 作為優選，所述的堿性金屬氧化物為堿性氧化鋁（Y氧化鋁），目數為100~300 目；
[0024] 所述的有機溶劑為石油醚或者二氯甲烷，此時，反應的收率最高。
[0025] 作為進一步的優選，所述的堿性氧化鋁使用前采用如下方法進行活化：
[0026]室溫下將市售的Y氧化錯在10~15%氫氧化鈉水溶液中浸泡2~3小時，然后 在減壓烘箱中80~90°C烘20~24小時。
[0027] 作為優選，反應溫度為10~80°C，反應時間為1~4小時；作為進一步的優選，反 應溫度為40~50°C，反應時間為2. 5小時。
[0028] 作為優選，所述的維生素A醇與所述的高級脂肪酸酐的摩爾比為1 :1. 05~2;作 為進一步的優選，所述的維生素A醇與所述的高級脂肪酸酐的摩爾比為1 :1. 1~1.5。
[0029] 作為優選，所述的維生素A醇、有機溶劑、催化劑的質量比為1 :3~10 :0. 1~0. 2; 作為進一步的優選，所述的維生素A醇、有機溶劑、催化劑的質量比為1 :3. 5~5 :0. 15。
[0030] 作為優選，所述的后處理操作如下：反應完全后的反應液先過濾除去堿性金屬氧 化物，然后冷卻至-10~-15°c，保溫1~2小時后再次過濾得到濾液，該濾液脫溶后得到所 述的維生素A高級脂肪酸酯。通過降溫可以使反應體系中過量的高級脂肪酸酐和反應產生 的高級脂肪酸析出，進一步通過過濾除去，并且過量的高級脂肪酸酐與副產物高級脂肪酸 可以套用高級脂肪酸酐的制備。
[0031] 同現有技術相比，本發明的有益效果體現在：
[0032] 本發明制備的維生素A高級脂肪酸酯穩定性很好，雜質少，外觀為淡黃色至無色 的油狀液體，高效液相色譜正相檢測含量97. 5% (全反式）以上。尤其是維生素A棕櫚酸 酯采用美國藥曲USP28的方法進行分析，生物效價176~178萬IU/g，含量98%以上；用國 家藥典規定的方法進行分析，生物效價175~178萬IU/g，含量98%以上，可廣泛應用于藥 物、飼料添加劑和食品添加劑。
【具體實施方式】
[0033] 通過以下實驗對本發明作進一步的說明，并不是對本發明范圍的具體限制，重點 研究了維生素A棕櫚酸酯的制備。
[0034] 實施例1維生素A棕櫚酸酯的制備
[0035] 將（59. 5g，0. 12mol)棕櫚酸酐投入到（28. 6g，0.lmol)維生素A醇和240g石油醚 的組成的溶液中，緩慢水浴加熱40°C，再加入4. 29g活化200目堿性氧化鋁。保溫反應2小 時，液相跟蹤檢測維生素A醇殘留< 0. 3%停止反應，濾除堿性氧化鋁，-12°C冷處理，過濾 掉濾渣，濾液進行脫溶，得到淡黃色油狀液體產品（51. 2g，摩爾收率97. 62% )。產品液相色 譜分析與標準品特征相符，采用美國藥典USP28的方法分析：產品生物效價為178. 1萬IU/ g，含量 98. 3%。
[0036] 其中，200目堿性氧化鋁的活化方法如下：
[0037] 室溫下200目γ氧化錯在10%氫氧化鈉水溶液中浸泡2小時,再減壓烘廂中85°C 烘24小時。
[0038] 實施例2維生素A棕櫚酸酯的制備
[0039] 將（59. 5g，0· 12mol)棕櫚酸酐投入到（28. 6g，0·lmol)維生素A醇和240g石油醚 組成的溶液中，緩慢水浴加熱40°C，再加入2. 86g活化200目堿性氧化鋁（活化方法與實施 例1相同）。保溫反應2小時，液相跟蹤檢測維生素A醇殘留< 0. 3%停止反應，濾除堿性 氧化鋁，-12°C冷處理，過濾掉濾渣，濾液進行脫溶，得到淡黃色油狀液體產品（50. 7g，摩爾 收率96. 75% )。產品液相色譜分析與標準品特征相符，采用美國藥典USP28的方法分析： 產品生物效價為176. 1萬IU/g，含量98. 01 %。
[0040] 實施例3維生素A棕櫚酸酯的制備
[0041] 將（59. 5g，0· 12mol)棕櫚酸酐投入到（28. 6g，0·lmol)維生素A醇和240g石油醚 組成的溶液中，緩慢水浴加熱40°C，再加入5. 72g活化好的200目堿性氧化鋁（活化方法與 實施例1相同）。保溫反應2小時，液相跟蹤檢測維生素A醇殘留彡0. 3%停止反應，濾除 堿性氧化鋁，-12°C冷處理，過濾掉濾渣，濾液進行脫溶，得到淡黃色油狀液體產品（50. 9g， 摩爾收率97. 14% )。產品液相色譜分析與標準品特征相符，采用美國藥典USP28的方法分 析：產品生物效價為176. 3萬IU/g，含量98. 07%。
[0042] 實施例4維生素A棕櫚酸酯的制備
[0043] 將（59. 5g，0· 12mol)棕櫚酸酐投入到（28. 6g，0·lmol)維生素A醇和240g石油醚 組成的溶液中，緩慢水浴加熱40°C，再加入4. 5g(100~300目）堿性氧化鈣。保溫反應2 小時，液相跟蹤檢測維生素A醇殘留彡0. 3%停止反應，濾除堿性氧化鈣，-12°C冷處理，過 濾掉濾渣，濾液進行脫溶，得到淡黃色油狀液體產品（49. 9g，摩爾收率95. 23% )。產品液 相色譜分析與標準品特征相符，采用美國藥典USP28的方法分析：產品生物效價為171. 3萬 111/^，含量 97.07%。
[0044] 實施例5維生素A棕櫚酸酯的制備
[0045] 將（59. 5g，0. 12mol)棕櫚酸酐投入到（28. 6g，0.lmol)維生素A醇和240g石油醚 組成的溶液中，緩慢水浴加熱40°C，再加入4. 5g(100~