一種化合物的拆分方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種化合物的拆分方法。
【背景技術】
[0002] 手性因素在生物學、化學及其他多領域中都具有極其重要的影響力。隨著有機化 學和生物化學的發展，化合物的手性特征已開始受到越來越多的重視。眾多研究表明，不同 的光學異構體可能具有截然不同的生理活性、轉運機制、代謝速率和毒性，在吸收、分布和 排泄方面也不盡相同。
[0003]手性拆分（Chiralresolution)，亦稱光學拆分（Opticalresolution)或外消旋 體拆分，為立體化學上，用以分離外消旋化合物成為兩個不同的鏡像異構物的方法。通常使 用的拆分方法有結晶拆分法、化學拆分法、酶解法和柱色譜分離法等，其中，化學拆分法常 使用一個純的光活性異構體參加反應，形成非對映體，再將非對映體逆向反應脫去純的光 活性異構體即可。然而并非所有化合物都能夠找到適合的光活性異構體參與反應，若能夠 找到一種不使用特定光活性異構體就能夠拆分化合物的方法，將會為手性拆分方法提供新 的思路和選擇。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的在于提供一種化合物的手性拆分方法。
[0005] 具體地，本發明提供了如下所示（S) -3化合物的拆分方法，反應途徑如下：
[0006]
[0007]
[0008]R1選自苯環、取代苯環或五元或六元雜環，R2選自C1-C4烷基，R3選自Η或C1-C4 烷基。
[0009] 進一步地，所述取代苯基的取代基選自鹵素或硝基，取代基數量為1~3個。
[0010] 更進一步地，所述鹵素選自F、C1或Br。
[0011] 更進一步地，取代基數量為1個或2個。
[0012] 進一步地，所述C1-C4烷基選自甲基或乙基。
[0013] 進一步地，具體操作步驟如下：
[0014] 取Rac-3加入醛4,二甲基脯氨醇硅醚Ila和冰醋酸，反應在室溫下進行，用TLC監 測至反應結束，濃縮并硅膠柱層析（PE/EA= 10 :1)先后分離得到MBH產物（S)-3和手性四 氫吡喃醇產物5。
[0015] 進一步地，Rac-3的制備方法為：
[0016]
[0017] 其中，Rac-3制備方法的具體操作步驟如下：
[0018] 硝基烯烴1和羰基化合物2在DMAP存在下，以MeCN做溶劑，室溫攪拌得到MBH加 成產物rac-3。
[0019]MBH即貝里斯-希爾曼反應。
[0020] 更進一步地，式1所示硝基烯烴：式2所示羰基化合物：DMAP:式4所示醛：催 化劑：冰醋酸=〇· 5-1.Ommol: 1.Ommol:0· 05-0. 2mmol:1.0-2.Ommol:0.1-0. 3mmol： 0.l-〇. 2mmol〇
[0021] 優選地，式1所示硝基烯烴：式2所示羰基化合物：DMAP:式4所示酸：催化劑：冰 酉昔酸=〇· 5mmol: 1.Ommol：0. 05mmol： 1.Ommol：0.lmmol：0. 1mmo1 〇
[0022] 本發明拆分方法，操作簡便，無需特別使用具備光學異構的中間體進行反應，就可 以簡單有效地拆分得到（S) -3手性化合物，為相關化合物的手性拆分提供了新的選擇。
[0023] 以下通過【具體實施方式】對本發明作進一步的詳細描述，但并不限制本發明，本領 域技術人員可以根據本發明作出各種改變和變形，只要不脫離本發明的精神，均應屬于本 發明所附權利要求的范圍。
【具體實施方式】
[0024] 實施例1本發明拆分方法
[0026] 硝基烯烴1 (0. 5_〇1)和具有活性的羰基化合物2 (1.Ommol)在DMAP(6. 1 mg，0. 05mmol)的存在下，以MeCN做溶劑，室溫攪拌30min得到MBH加成產物rac-3。 接著一鍋法加入酸4 (1.Ommol),二甲基脯氨醇娃醚Ila(32. 5mg, 0.lmmol)和冰醋酸 (6. 0mg，0.lmmol)。反應在室溫下進行，用TLC監測反應進程。濃縮并硅膠柱層析（PE/EA =10 :1)先后分離得到MBH產物（S)-3和手性四氫吡喃醇產物5。
[0027] 拆分的各具體化合物如下：
[0028] 5:a，白色固體，收率40% (61.9 mg), dr值94:6，HPLC Chira丨pak AD-H 1.1:測>iitvil'i:98%(丨0% 2-piOpaiiol/n-hexaiie,
t 1 mL/min), UV 220 nm, tminor = 18.63 min, tm;ljor = 40.59 min.烙點：110-lTl °C;旋光 氫譜1HNMR(400MHz，CDC13) :δ= 7. 38-7. 29 (m，3H)，7. 19 (d，J= 7. 6Hz，2H)，5. 35 (d，J=4. 8Hz, 1H), 5. 18(dd,J= 9. 6Hz,J= 6. 0Hz, 1H), 5. 07 (d,J= 5. 6Hz, 1H), 4. 26-4. 20(m, 2H), 4. 03(brs, 1H), 3. 16 (t,J= 11. 6Hz, 1H), 1. 97-1. 94 (m, 1H), 1. 24 (t,J= 7. 2Hz, 3H), 0· 86(d,J= 6. 4Hz, 3H)ppm;碳譜13CNMR(100MHz,CDC13) :δ= 167. 95, 137. 6 3, 129. 11, 128. 07, 128. 00, 98. 15, 89. 72, 69. 35, 62. 29, 48. 19, 39. 32, 15. 50, 13. 85ppm；ESI HRMS:計算值C15H19N06+Na332. 1110,實測值 332. 1112.
[0029]
氫譜1HNMR(400MHz，CDC13):δ= 7.41(d，J= 7.6Hz，lH)，7.31-7.19(m，3H)，5.30(br s，2H)，5. 10 (d，J= 4. 8Hz，1H)，4. 34(brs，1H)，4. 30-4. 23 (m，2H)，2. 12-2. 05 (m，1H)，1. 25 ( t，J= 6. 8Hz，3H)，0· 88 (d，J= 6. 4Hz，3H)ppm;碳譜13CNMR(100MHz，CDC13) :δ= 167. 89， 130. 43, 130. 26, 129. 13, 128. 32, 127. 67, 127. 40, 98. 39, 95. 33, 83. 64, 69. 98, 68. 89, 62. 38 ，15. 08, 13. 88ppm;ESIHRMS:calcd.ForC15H1SC1N06+Na366. 0720,實測值 366. 0716.
[0031]
0 _3b:譜圖數據與消旋產物3b-致。收率：39% (55. 7mg).高 效液相CelluCoat柱測定ee值 98% (5% 2-propanol/n-hexane,lmL/min),UV220nm,tminor =13. 24min,tmajcir = 14. 23min.旋光：[a]D20+86. 2(c= 0·llinCH2Cl2).
[0032]
;c,白色固體，收率39% (67.0 mg), dr值90:10，HPLC :hiralpak AD-H杵測(15% 2-propanol/n-hexane， mL/min), UV 220 nm, tnijll01- = 1.1.83 min, tm;1jur = 23.98 min. 容點：138-139 °C;旋光值：[a]D2G -95_6 (c = 0_12 in CH2C12); 氫譜1H NMR(400MHz，CDC13) :δ= 7· 31-7. 29(m，2H)，7. 20(s，1H)，7· 10-7. 08(m，1H)，5. 34( dd, J = 7. 6Hz, J = 4. 4Hz, 1H), 5. 13 (dd, J = 10. 4Hz, J = 6. 0Hz, 1H), 5. 04 (d, J = 5. 6Hz, 1 H), 4. 28-4. 21 (m, 2H), 3. 46 (d, J = 4. OHz, 1H), 3. 21-3. 15 (m, 1H), 1. 95-1. 85 (m, 1H), L 26 ( t, J = 7. 2Hz, 3H)，0· 87 (d, J = 6. 4Hz, 3H) ppm;碳譜13C NMR (100MHz, CDC13) :δ= 167. 64, 1 39. 71，135. 02, 130. 40, 128. 41，128. 09, 126. 32, 97. 82, 88. 98, 69. 60, 62. 34, 47. 65, 39. 49， 15. 36, 13. 87ppm ;高分辨質譜ESI HRMS:計算值C15H1SC1N06+Na366. 0720,實測值366. 0723.
[0033]
(5)-3c:譜圖數據與消旋產物3c-致。收率：38% (543高效液相AD-H柱測定ee值98%(15% 2-propanol/n-hexane, lmL/min)，UV220nm，tminor = 10. 13min，tmajor = 19. 33min.方寵光：[α ] D20+97. 6 (c = 0. 15in CH2C12).
[0034]
5d，白色固體，收率40% (68.8 mg)，dr值92:8, HPLC Chiralpak CelluCoat柱測定代值99%(5% 2-propanol/n-hexane, 1 inL/rnin), UV 220 nm, = 21,36 c min, tmajor = 29.13 min.熔點：134-135旋光值：[oi]D20 -86.2(c = 0.15in CH2C12);氫譜1H匪R(400MHz，CDC13):δ= 7.35(d，J = 8. 0Hz, 2H), 7. 14(d, J = 7. 6Hz, 2H), 5. 33 (d, J = 6. 8Hz, 1H), 5. 13 (dd, J = 10. 0Hz, J = 6. 0Hz, 1H), 5. 06(d, J = 5. 6Hz, 1H), 4. 26-4. 20 (m, 2H), 4. 06 (br s, 1H), 3. 15(t,J = 11. 2Hz, 1H)，1. 95-1. 89 (m, 1H)，1. 24(t,J = 7. 2Hz, 3H)，0· 85 (d, J = 6. 4Hz, 3H) ppm;碳譜13C NMR(100MHz，CDC13) :δ= 166. 80, 135. 12, 132. 96, 128. 34, 128. 31，96. 94, 88. 37, 68. 25, 61 ? 35, 46. 58, 38. 26, 14. 41，12. 82ppm ;高分辨質譜ESI HRMS:計算值C15H1SC1N06+Na366. 0720， 實測值366. 0723.
[0035]
[0036]⑶_3d:譜圖數據與消旋產物3d -致.收率：38 % (54. 3mg) ·高效液相AD-H柱 測定ee值98 % (10% 2-propanol/n-hexane，lmL/min), UV220nm,tminor= 16. Olmin,tmajor= 30. 78min.旋光：[a ] D2〇+82. 4 (c = 0· 12in CH2C12) ·
[0037]
5e，白色固體，收率44% (83.2 mg)，dr值84:16, HPLC Chiralpak CelluCoat ft測eell'i 99%( 10% t 2-propanol/n-hexane, 1 lnL/min),UV220 nm, 1:Π?Γ!〇ι- = 10.76 min,tmajOT= 17.00min·熔點：176-177°C;旋光值：[cx]D20 -65.4(c = 0.08in CH2C12);氫譜1H NMR(400MHz，CDC13):S = 7.44(s，lH)，7.31 -7. 21 (m, 2H), 5. 28(brs, 2H), 5. 07 (d,J= 4. 4Hz, 1H), 4. 32-4. 23 (m, 2H), 4. 09(brs, 1H), 3. 92-3. 80 (m, 1H), 2. 05(brs, 1H), 1. 25 (t,J= 7. 2Hz, 3H), 0. 87 (d,J= 6. 4Hz, 3H) ppm;碳譜13CNMR(100MHz,CDC13) :δ= 167. 68, 134. 37, 130. 25, 130. 08, 128. 07, 127. 7 4, 127. 67, 98. 19, 95. 18, 83. 25, 69. 86, 69. 01，62. 44, 14. 99, 13. 88ppm;高分辨質譜ESI HRMS:calcd.ForC15H17Cl2N06+Na400. 0331，實測值 400. 0328.
[0038]
(5)-3e:譜圖數據與消旋產物3e-致?收率：36% (57.6 tng).高效液相1