三唑化合物及其作為γ分泌酶調節劑的用圖
【專利說明】三唑化合物及其作為Y分泌酶調節劑的用途
[0001] 本發明涉及氮雜環丁基三唑化合物及其藥學上可接受的鹽。本發明還涉及包含這 些化合物的藥物組合物、制備這些化合物的方法以及它們作為藥物在治療和/或預防各種 Αβ相關的疾病中的用途。
【背景技術】
[0002] 阿爾茨海默病（AD)特殊的主要神經病理學事件是β-淀粉樣肽（Αβ)在腦實質 和腦血管中的沉積。許多遺傳、生物化學和體內數據證明了Αβ在最終導致AD的病理級聯 中的關鍵作用。患者通常在他們60多歲或70多歲出現早期癥狀（通常是記憶力減退）。 該疾病的進展伴有漸增的癡呆和Αβ的沉積增加。同樣地，微管相關蛋白tau的高度磷酸 化形式在神經元中積累，導致對神經元功能過多的有害影響。關于Αβ和tau病理學之間 的時間關系的現行假說認為：在該疾病的人和動物模型中，Αβ沉積早于tau的聚集。在上 下文中，值得一提的是，介導這一病理學作用的Αβ確切的分子性質是目前重點研究的主 題。最有可能的是，存在一連串的有毒物質，從低量級的Αβ寡聚體到超分子組合體，例如 Αβ原纖維。
[0003]該Αβ肽是I型蛋白ΑΡΡ(Αβ淀粉樣前體蛋白）的完整片段，所述蛋白廣泛表達于 人組織。Αβ可見于血漿、腦脊髓液（CSF)和培養細胞的培養基中，并且Αβ的產生是ΑΡΡ 蛋白水解的結果。存在導致Αβ產生的兩種主要的ΑΡΡ裂解，即所謂的β-和γ-裂解。產 生Αβ的Ν-末端的所述β-裂解經跨膜天冬氨酰蛋白酶BACE1催化。產生所述Αβ的C末 端并隨后釋放該肽的γ-裂解受名為γ-分泌酶的多亞基天冬氨酰蛋白酶的影響。BACE1 和γ-分泌酶在不同位點加工ΑΡΡ，從而形成具有不同長度和異源Ν-和C-末端的Αβ肽。 本文所描述的發明涵蓋了Αβ全部的Ν-末端變體。因此，為了簡單起見，所有的Ν-末端變 體將涵蓋在名稱Αβ中。
[0004] γ-分泌酶的活性導致許多Αβ肽的釋放，例如Αβ37、Αβ38、Αβ39、Αβ40、Αβ42 和Αβ43,其中Αβ40是最常見的。這些肽顯示出不同的聚集傾向，且尤其Αβ42易形成寡 聚體和纖維狀沉積物。有趣的是，人類遺傳學強烈支持Αβ42作為阿爾茨海默病的發病機 制的關鍵介質的重要作用。事實上，有超過150種不同的導致家族性阿爾茨海默病的突變， 其或者導致產生的Αβ42/40肽的比例增加或者影響Αβ的內在聚集行為。基于這一認識， △ 0 42已成為治療干預六〇的主要靶點出61^^〇，（：11^1'(^]^(1(3161112〇〇8;8(1):34-7)。 但是在γ-分泌酶活性水平上靶向Αβ42必須謹慎進行，因為γ-分泌酶催化許多具有重 要生理功能的蛋白的蛋白水解。其中許多底物是Notch受體家族，其信號傳導對于許多不 同的細胞命運決定（cellfatedetermination)過程（例如在胚胎發育過程和在成人中） 是必要的。因此，在γ-分泌酶水平降低Αβ42的策略必須與維持Notch信號傳導相容。
[0005] 已經提出，可能將γ-分泌酶的干擾與Αβ42產生的降低結合而不會由于減 弱Notch信號傳導得到毒副作用。例如，存在這樣的報道，其假定γ-分泌酶的變構調 節將Αβ42產生降低與Notch信號傳導維持相結合（Weggen等人Nature414(6860)， 212-216(2003);Kounnas等人Neuron67, 769-780 (2010);Zettl等人TrendsPharmacol. Sci. 31,402-410(2010))。此外，許多干擾γ-分泌酶和Αβ產生的化合物在以下文 件中提出，例如，W〇2005/054193、TO2005/013985、TO2004/073705、TO2007/135969、 W02007/139149、W02005/115990、W02008/097538、W02008/099210、W02008/100412、 W02007/125364、W02009/020580、W02009/087127、W02009/103652、W02010/053438、 W02010/132015、W02010/083141、W02010/052199、W02011/006903、W02011/014535、 TO2011/092272、TO2011/086098、TO2011/086099 和TO2012/009309。
[0006] 本發明涉及抑制Αβ40和Αβ42產生、提高Αβ37和Αβ38水平并維持Notch信號 傳導的新化合物。因此，這些化合物用于預防和/或治療，例如，阿爾茨海默病（AD)。相比 于已知化合物，所述化合物優選具有改善的藥代動力學和藥效學性質，例如改善的選擇性、 口服給藥后改進的吸收、改善的首過效應和更快起效，以及降低的副作用，例如沒有或最小 化Notch信號傳導減弱。也優選改善對血腦屏障的通過。
【發明內容】
[0007] 本發明涉及式（I)化合物，
[0008]
[0009]其中：
[0010] A為5-或6-元雜芳基環，其包含至少一個氮原子，其中所述5-或6-元雜芳基環 任選被選自下列的一個取代基所取代：Q3_烷基、Q3-烷氧基和鹵素；
[0011] R1為氫、Ci3-烷氧基、Q3_烷基、氰基或鹵素；
[0012] R2為Ci6-烷基（其任選被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代：羥基、鹵 素和氰基）、c3 7-環烷基3-烷基、雜環基3-烷基或苯基3-烷基（其中任何c3 7-環 烷基、雜環基和苯基環任選被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代：氟和Ci3-烷 基）；
[0013] R3、R5和R7各自獨立地選自：氫、C13_烷基、C37_環烷基和苯基，其中C13_烷基、 C3 7-環烷基和苯基任選被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代：氟和Q3_烷基；
[0014] R4、R6和R8各自獨立地選自：氫、氟、C1 3-烷基和氟3_烷基；
[0015] 或者R3和R4,或者R5和R6,或者R7和R8與它們相連的碳原子一起形成3-至7-元 飽和環，其任選含有氧原子或氮原子，并且該環任選被一個或多個獨立地選自下列的取代 基所取代：氟和Q3-烷基；
[0016] 其為游離堿或其藥學上可接受的鹽。
[0017] 令人驚訝的發現這些氮雜環丁烷基-取代基，特別是具有與其相連的芳環或飽和 的環烷基環的氮雜環丁烷基，顯示出優異的PIC50值。據信該氮雜環丁烷基改善了對Αβ42 的選擇性，并可用于減少Αβ42/40肽的比例。預期該化合物具有改善的血-腦通過性，并 因此改善了藥代動力學和藥效學性質，例如更快起效和降低的副作用。對于其中R2為更親 水性的醇取代基的化合物更是如此。
[0018] 在本發明的一個實施方案中，A為5-或6-元雜芳基環，其選自：吡啶基、噠嗪基、 嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、三 唑基、四唑基和噻二唑基，其中該環任選被一個Cl3-烷基取代基所取代。
[0019] 在另一個實施方案中，A選自：吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、 吡唑基和三唑基，并且其被一個甲基取代基所取代。
[0020] 在另一個實施方案中，A為咪唑基，其被甲基所取代。在另一個實施方案中，A為 4-甲基-1H-咪唑-1-基。
[0021] 在一個實施方案中，R1為氫、甲氧基或氰基。在另一個實施方案中，R1為甲氧基。
[0022] 在一個實施方案中，R2為Ci6-烷基，其任選被一個或多個獨立地選自下列的取代 基所取代：羥基、鹵素和氰基。
[0023] 在另一個實施方案中，R2為Ci4_烷基，其任選被一個獨立地選自下列的取代基所 取代：羥基、鹵素和氰基。
[0024] 在另一個實施方案中，R2為C14-烷基，其任選被一個羥基取代基所取代。在另一 個實施方案中，R2為甲基或羥基丁基。
[0025] 在一個實施方案中，R3、R5和R7各自獨立地選自：氫、C13-烷基和苯基，其中C13-烷 基和苯基任選被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代：氟和Q3_烷基。
[0026] 在另一個實施方案中，R3、R5和R7各自獨立地為氫、Ci3-烷基或苯基，其中苯基任 選被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代：氟和Q3_烷基。
[0027] 在另一個實施方案中，R3、R5和R7各自獨立地為氫、Ci3_烷基或苯基。
[0028] 在一個實施方案中，R4、R6和R8各自獨立地為氫、氟或Ci3_烷基。
[0029] 在一個實施方案中，R3和R4,或者R5和R6,或者R7和R8與它們相連的碳原子一起形 成3-至7-元飽和環，其任選被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代：氟和Q3-烷 基；
[0030] 在另一個實施方案中，R3和R4,或者R5和R6,或者R7和R8與它們相連的碳原子一 起形成4-至6-元飽和環，其任選被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代：(；3-烷基 和氟。
[0031] 在另一個實施方案中，R3和R4,或者R5和R6,或者R7和R8與它們相連的碳原子一 起形成環丁基或環戊基環。
[0032] 在本發明的一個實施方案中，A選自：吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、噁 唑基、吡唑基和三唑基，并且其被一個甲基取代基所取代；
[0033]R1為氫、甲氧基或氰基；
[0034]R2為Ci4-烷基，其任選被一個獨立地選自下列的取代基所取代：羥基、鹵素和氰 基；
[0035]R3、R5和R7各自獨立地為氫、Ci3_烷基或苯基，其中苯基任選被一個或多個獨立地 選自下列的取代基所取代：氟和Q3_烷基；
[0036] R4、R6和R8各自獨立地為氫、氟或Ci3_烷基；
[0037] 或者R3和R4,或者R5和R6,或者R7和R8與它們相連的碳原子一起形成4-至6-元 飽和環，其任選被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代：(； 3-烷基和氟。
[0038] 在本發明的另一實施方案中，A選自：咪唑基、噻唑基，其被一個甲基取代基所取 代；
[0039] R1為氫或甲氧基；
[0040] R2為Ci4-烷基，其任選被一個獨立地選自下列的取代基所取代：羥基和鹵素；
[0041] R3、R5和R 7各自獨立地為氫、C 1 3_烷基或苯基；
[0042]R4、R6和R8各自獨立地為氫、氟或Ci3_烷基；
[0043] 或者R3和R4,或者R5和R6,或者R7和R8與它們相連的碳原子一起形成4-至6-元 飽和環。
[0044] 在本發明的另一優選實施方案中，A為4-甲基-1H-咪唑-1-基，且R1為甲氧基。
[0045] 在另外的實施方案中，本發明涉及式（la)化合物
[0046]
[0047]其中：
[0048] R2為Ci4-烷基，其被一個羥基取代基所取代；
[0049] R3和R5各自獨立地為氫、C丨3_烷基或苯基；
[0050] R4和R6各自獨立地為氫、氟或Ci3_烷基；
[0051] 或者R3和R4,或者R5和R6與它們相連的碳原子一起形成環丁基或環戊基環，該環 任選被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代：Q3-烷基和氟。
[0052] 在另一個實施方案中，本發明涉及式（la)化合物，其中：
[0053]R2為Ci4-烷基，其被一個羥基取代基所取代；
[0054]R3和R4,或者R5和R6與它們相連的碳原子一起形成環丁基或環戊基環，并且其它 的R3、R4、R5和R6為氫。
[0055] 可通過引入更親水的基團（例如醇基團）獲得胃腸道吸收的改善。
[0056] 在另一個實施方案中，本發明涉及式（la)化合物，其中：
[0057]R2為Ci4_烷基，其任選被一個羥基取代基所取代；
[0058]R3為氫，且R5為苯基，或者R 3為苯基，且R5為氫；和
[0059]R4和R6各自獨立地為氫或氟。
[0060] 在另外的實施方案中，本發明涉及式（la)化合物，其中：
[0061]R2為Ci4-烷基，其被一個羥基取代基所取代；
[0062]R3為氫，且R5為苯基，或者R 3為苯基，且R5為氫；和
[0063]R4和R6各自獨立地為氫或氟。
[0064] 在另一個實施方案中，本發明涉及式（I)化合物、或其藥學上可接受的鹽，所述化 合物選自：
[0065] · 1- (3- (3-甲氧基-4- (4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基氨基）-5- (3-苯基氮雜環 丁烷-1-基）-1H-1，2, 4-三唑-1-基）-2-甲基丙-2-醇；
[0066] · 1-(5-(3-氟-3-苯基氮雜環丁烷-1-基）-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基）苯基氨基）-1H-1，2, 4-三唑-1-基）-2-甲基丙-2-醇；
[0067] ·N- (3-甲氧基-4- (4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基）-1-甲基-5- (3-苯基氮雜 環丁烷-1-基）-1H-1，2, 4-三唑-3-胺；
[0068] ·N- (3-甲氧基-4- (4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基）-1-甲基-5- (2-苯基氮雜 環丁烷-1-基）-1H-1，2