納米級鉑化合物及其使用方法
【專利說明】納米級鉆化合物及其使用方法
[0001] 本申請是申請日為2010年2月4日、發明名稱為"納米級銷化合物及其使用方法" 的申請號為201080015384. 4的專利申請的分案申請。
[000引相關申請
[000引根據35USC. § 119 (e)，本申請要求2009年2月4日提交的美國臨時申請No. 61/149, 725和2009年9月4日提交的美國臨時申請No. 61/240, 007的優先權，并將運 兩個臨時申請的內容W引用的方式整體引入本文。
[0004] 政府支持
[0005]本申請的主題是在D巧artment of Defense Rra of Hope Scholar基金 W81XWH-07-1-0482和Department of Defense化Stdoctoral基金W81XWH-09-1-0728的支 持下做出的。美國政府對本發明享有一定的權利。
技術領域
[0006] 本發明設及生物相容的綴合聚合物納米顆粒，所述納米顆粒包含共聚物骨架、多 條共價連接至所述骨架的側鏈和多個可分離地連接至所述骨架的銷化合物。
【背景技術】
[0007] 在美國，癌癥是第二大死亡原因，在2008年估計有1，444, 180例新增病例和 565, 650例死亡病例。用于標準化療中的細胞毒性劑非特異性地祀向所有正在分裂的細胞， 導致了劑量限制性毒性。迫切需要開發出更加特異性地針對腫瘤作為目標的新策略。
[0008] 納米載體（nanovector)的應用擁有通過特異性地祀向腫瘤來革新癌癥化療的潛 力。許多聚合物納米載體目前正處于開發中或處于臨床中，并且正顯著地改變活性劑的藥 效學曲線和藥代動力學曲線。然而，運些聚合物結構中的大多數降低了綴合活性劑的效能， 其依賴于增加向腫瘤內的攝入量來提高治療指數。
[0009] 順銷是用于大多數類型癌癥的化療療法的支柱性藥物之一化elland L^e resurgence of platinum-based cancer chemotherapy. Nat Rev Cancer. 2007 Aug ; 7(8) :573-84)。然而，由于嚴重的腎毒性，它的應用受劑量限制。此外，作為多種癌癥的一 線療法，順銷的納米載體制劑一直是一個挑戰。
【發明內容】
[0010] 本文報道的是基于銷的化療藥物（如順銷和奧沙利銷）的聚合物結構的合理化設 計，該設計使得能自組裝形成納米顆粒。所述納米顆粒保持著活性劑的功效；并且相比于順 銷或奧沙利銷或卡銷，該納米顆粒在對荷瘤小鼠靜脈給藥時顯示出增強的抗腫瘤效果和降 低的全身性毒性與腎毒性。利用運種通過納米技術實現的、順銷或奧沙利銷的治療指數的 提高，可W在多種類型癌癥的臨床管理中使用納米銷酸鹽（Platinate)。
[0011] 本發明設及生物相容的綴合聚合物納米顆粒，所述納米顆粒包含共聚物骨架、多 條共價連接至所述骨架的側鏈和多個可分離地連接至所述骨架的銷化合物。通常，所述銷 化合物通過與所述側鏈的連接而可分離地連接至骨架。在某些實施方式中，所述銷化合物 通過至少一個配位鍵連接至所述側鏈。
[0012] 本發明另一方面設及包含聚馬來酸（PMA)、如聚（異下締-alt-馬來酸）（PIM)骨 架的、生物相容的綴合聚合物納米顆粒。所述骨架由25-50個單體組成。所述聚合物納米 顆粒還包含多條共價連接至所述骨架的PEG側鏈，所述PEG側鏈的分子量為200-3000道爾 頓。所述PEG側鏈的數目為所述聚合物骨架的單體單元數目的50%-100% (含端值）。所 述聚合物納米顆粒還包含多個可分離地連接至所述骨架的順銷或奧沙利銷的側基。所述順 銷側基的數目為所述聚合物骨架的單體單元數目的25% -75% (含端值）。
[0013] 本發明另一方面設及包含聚（異下締-alt-馬來酸）骨架的、生物相容的綴合聚 合物納米顆粒。所述骨架由大約40個單體組成。所述聚合物納米顆粒還包含多條共價連 接至所述骨架的PEG側鏈。所述PEG側鏈的分子量為約2000道爾頓。所述PEG側鏈的數 目高于所述聚合物骨架的單體單元的90 %。所述聚合物納米顆粒還包含多個可分離地連接 至骨架的順銷或奧沙利銷的側基。所包含的順銷或奧沙利銷側基的數目為所述聚合物骨架 的單體單元數目的25 % -75 %。
[0014] 本發明另一方面設及包含聚（異下締-alt-馬來酸）骨架的、生物相容的綴合 聚合物納米顆粒。所述骨架由25-50個單體組成。所述聚合物納米顆粒還包含多條共價 連接至所述骨架的葡糖胺側鏈。所述葡糖胺側鏈的數目為所述聚合物骨架的單體單元的 50%-100% (含端值）。所述聚合物納米顆粒還包含多個可分離地連接至所述骨架的順銷 或奧沙利銷的側基。所述順銷或奧沙利銷側基的數目為所述聚合物骨架的單體單元數目的 25% -75% (含端值）。
[0015] 本發明另一方面設及包含聚（異下締-alt-馬來酸）骨架的、生物相容的綴合聚 合物納米顆粒。所述骨架由25-50個單體組成。所述聚合物納米顆粒還包含多條共價連接 至所述骨架的葡糖胺側鏈。所包含的葡糖胺側鏈的數目高于所述聚合物骨架的單體單元的 75%。所述聚合物納米顆粒還包含多個可分離地連接至骨架的順銷或奧沙利銷的側基。所 述順銷或奧沙利銷側基的數目為所述聚合物骨架的單體單元數目的25 % -75 % (含端值）。
[0016] 本發明另一方面設及簇酸-銷（II) (Pt(II))絡合物綴合納米顆粒，所述納米顆粒 包含簇酸-(Pt(II))絡合物和多條脂質-聚合物鏈。所述簇酸-順銷/奧沙利銷絡合物的 簇酸部分共價連接至所述脂質-聚合物鏈。
[0017] 本發明另一方面設及包含多個如本文權利要求所述納米顆粒的囊泡（vesicle)、 膠團（micelle)或脂質體化合物/復合體（liposomecompound)。
[0018] 本發明另一方面設及包含本文所述納米顆粒或化合物中的任一種及藥學上可接 受的載體的藥物組合物。
[0019] 本發明另一方面設及治療癌癥或癌癥轉移（metastasis)的方法。所述方法包括： 選擇需要治療癌癥或癌癥轉移的受試者；并向所述受試者給予有效量的本文所述的納米顆 粒、化合物或組合物中任一種。
【附圖說明】
[0020] 圖IA顯示出PMA-順銷的合成圖示。圖IB顯示出當使用DLS或TEM測定時，每個 聚合物上加載不同數目的順銷影響納米顆粒的尺寸。圖IC還給出了聚異下締馬來酸載體 (PIM)2和綴合物（PIM-CISPLATIN)e的細胞毒性研究的圖。
[002。 圖2顯示出將PMA用邸A進行衍生的圖示。衍生后的聚合物被用于合成順銷絡合 物。該圖顯示出在解育（incubation)48小時后，不同的處理方式對LLC活力的影響。
[0022] 圖3顯示出PMA-GA-順銷的合成圖示。在48小時的時間段內用順銷進行絡合。由 DLS測定可見，運使得形成尺寸范圍為IOOnm左右的納米顆粒。
[002引 圖4A顯示出在用LLC裂解液解育時，從PMA-GA-順銷納米顆粒中釋放的活性順銷 的量。右側的圖4B的濃度-效應圖顯示出在用活性劑解育48小時后，不同的處理方式對 路易斯肺癌化ewisLungCarcinoma)細胞活力的影響。細胞活力采用MTS分析測定。 [0024]圖5A-5F為線形圖（圖5A和圖5B)和柱狀圖（圖5C-5F)，運些圖顯示出游離順銷 和納米顆粒順銷在路易斯肺癌模型中的功效和毒性曲線。通過對C57/BL6小鼠注射LLC細 胞誘發腫瘤。圖中顯示出隨著處理時間的推移，各處理方式對腫瘤體積（圖5A)和體重（圖 5B)的影響。對動物給藥=次（由X軸上的箭頭示出）。示出的數據為平均值+標準差， n= 4-8。圖5C顯示出不同處理組間的血細胞計數。圖中還顯示出處理對腎臟（圖抓）和 脾臟（圖祀）的器官重量（作為腎毒性和血液毒性的標志）的影響（n= 4-6)。每張圖上 方的圖文顯示出每個處理組的代表性器官。圖5F顯示出在給予游離順銷或順銷納米顆粒 24h后（順銷劑量為8mg/kg)，利用ICP光譜法測定的Pt在腎臟和腫瘤中的生物學分布。 [002引圖6為顯示出PMA-GA-順銷做的合成圖示。
[0026] 圖7顯示出PMA-陽G-順銷對路易斯肺癌的作用。將細胞用藥物或載體解育48小 時后，用MTS分析測定活力。
[0027] 圖8A-圖8B顯示出在體內實驗中，不同處理方式對腫瘤生長和體重的影響。通過 向C57/BL6小鼠體內注射LLC細胞誘發腫瘤。
[002引 圖9顯示出利用UV-Vis光譜法對銷化（platination)聚合物的量進行定量的圖。
[0029] 圖10為顯示出在水中可形成膠團的脂質馬來酸-順銷絡合物的合成圖示。
[0030] 圖1IA和圖1IB為顯示出順銷納米顆粒的SAR-吸入式設計（SAR-inspired engineering)的示意圖。圖IlA顯示出的機理構成了順銷通過水合作用發生胞內活化作 用的基礎。在與DNA結合前，順銷和其類似物的離去基團（用藍線示出）被-OH取代。圖 IlB顯示出PIM-順銷和PIM-葡糖胺（PIM-GA)-順銷絡合物的化學合成。將聚馬來酸 酢（n= 40) (1)轉化成聚馬來酸[PIMA]似，使得能夠通過二簇酸鍵與[NH2]2Pt陽田2絡合 (6)。將PIM的單臂（onearm)用葡糖胺（4)衍生化，再與[NH2]2Pt陽田2絡合，隨不同的 抑可產生兩個同分異構體（8)和（10)，運兩個同分異構體的特征在于唯一的PtNMR信號 (圖 11B)。
[003。圖12A和圖12B顯示出順銷-納米顆粒（CisPt-NP)的表征。PIM(n= 40)骨架 上的Pt數目的增加使所形成的納米顆粒的尺寸隨之增加。在Pt與聚合物的最佳比例，發 明人得到了小于150nm的納米顆粒，低于該尺寸的顆粒優先歸巢化oming)至腫瘤。圖12A 顯示出將PIM的所有單體單元用葡糖胺衍生化，并隨后與銷絡合，形成小于150nm的納米 顆粒。圖12B顯示出在運一比例下，每mg聚合物所加載的總銷量。
[0032]圖13A-13F為顯示出順銷納米顆粒的體外表征的線形圖。圖13A和圖13B顯示出 利用MTS分析測定的不同處理方式對細胞活力的濃度-效應關系。X軸顯示出順銷的當量 濃度。在使用空白的聚合對照的情況中，所使用的聚合物的劑量等同于用于遞送絡合形式 的順銷的具體劑量。將PIM同樣用乙二胺衍生化，生成PIM-EDA對銷而言，PIM-EDA提 供與PIMA-GA相似的絡合環境。與PIMA-GA不同，PIMA-EDA產生固有的毒性。PIMA-GA-乃巧 銷[酸性]是指在酸性絡合環境下形成的異構體，而PIM-GA-順銷[堿性]是指在堿性環 境下形成的異構體。圖13C-13F顯示出當所述PIM骨架（40個單體單元）被衍生化至不 同程度時，PIM-GA-順銷納米顆粒對LLC細胞活力的影響。PIM-30GA-順銷的40個單體 單元中的30個用葡糖胺進行了衍生化，而PIM-GA-40和PIM-GA-200的所有單體單元都 進行了衍生化。[a]和比]是指當聚合物與順銷絡合時，在酸性環境和堿性環境下形成的異 構體。表1顯示出相應的IC50值。
[0033] 圖14A-14J顯示出FACS圖像（圖14A-14H)和柱狀圖（圖141和圖14J)，顯示出 利用PIM-GA-順銷處理后誘發細胞死亡。4T1 (圖14A-14D)和化C(圖14E-14H)細胞的代 表性FACS圖像顯示出用游離順銷或納米顆粒順銷處理后，各象限中的百分比。為了對比， 將卡銷用作對照（圖14D和圖14H)。將所述細胞用藥物解育24h后，用膜聯蛋白-V門TC 進行標記并用艦化丙晚進行復染色。
[0034] 圖15為顯示出用FITC對PIM-GA聚合物進行標記，W便能追蹤細胞攝取所述納 米顆粒的圖示。
[0035] 圖16為顯示出抑和銷絡合環境對釋放動力學的影響的線形圖。所述納米顆粒在 透析袋中于抑5. 5或抑8. 5下解育，并隨時間對釋放情況進行定量。通過使聚合物和順 銷在酸性抑化4]下絡合，生成所使用的納米顆粒[PIMAGA-順銷（0 -Pt)];除非是對于 PIM-GA-順銷（Pt-N)的情況，在堿性抑下進行絡合，W生成穩定的異構體[PIM-GA-II 銷（N-Pt)]。所示數據均為平均值+標準差，n= 3。
[0036] 圖17A-17D為線形圖（圖17A和圖17B)和柱狀圖（圖17C和圖17D)，顯示出在 4T1乳腺癌模型中與游離順銷相比，PIM-GA-順銷納米顆粒產生相似的抗腫瘤活性和降低 的全身性毒性。線形圖顯示出隨著處理時間的推移，各處理方式對腫瘤體積（圖17A)和體 重（圖17B)的影響。對動物給藥=次（由X軸上的箭頭顯示）。所示數據為平均值+標 準差，n= 4-8。柱狀圖顯示出相對于載體處理組[AN0VA后進行q檢驗]，處理對脾臟（圖 17C)和腎臟（圖17D)的器官重量（作為腎毒性和血液毒性的標志）的影響（n= 4-6， 沖<0. 05)。將卡銷巧mg/kg]用作對照。
[0037] 圖18A和圖18B為柱狀圖（圖18A)和線形圖（圖18B)，顯示出在K-rasLSL/7Pten"/ "卵巢癌模型中，PIM-GA-順銷納米顆粒抑制腫瘤生長。如圖18A所示，相比于載體處理的 小鼠，采用順銷納米顆粒處理的小鼠在生物發光定量方面顯示出顯著降低的腫瘤巧光素酶 信號（P<0. 05,單因素ANOVA分析）。圖18B顯示出通過測量總體重所評估的藥物毒性。體 重每日記錄顯示出相比于順銷納米顆粒的兩個處理組（1. 25mg/kg和3mg/kg)，游離順銷組 的顯著降低（P<〇. 05,雙因素ANOVA分析）。
[003引圖19A和圖19B為柱狀圖，顯示出在乳腺癌或卵巢癌中，將順銷、順銷納米顆粒 [PIM-GA-順銷（0 -Pt)]或卡銷給藥后Pt的分布。如圖17和圖18中所述的方式給予處 理。利用電感禪合等離子體（IC巧光譜法對尸體檢驗后獲得的不同組織中Pt的水平進行 定量。
[0039]圖20A和圖20B為顯示出奧沙利銷納米顆粒的SAR-吸入式設計的圖示。圖20A 顯示出的機理構成奧沙利銷通過水合作用發生胞內活化的基礎。圖20B顯示出PIMA-奧沙 利銷和PIMA-葡糖胺（PIM-GA)-奧沙利銷絡合物的化學合成。奧沙利銷-OH可與PIM通 過二簇酸鍵絡合。將PIMA的單臂與葡糖胺衍生化，再與奧沙利銷絡合，可隨抑產生兩種同 分異構體。
[0040] 圖21A和圖21B為顯示出利用MTS分析測定的、不同處理方式對細胞活力方面的 濃度-效應線形圖。將乳腺癌細胞系、路易斯癌（圖21A)和4T1 (圖21B)細胞系用于該研 究。X軸示出銷的當量濃度。在使用空白的聚合對照的情況中，所使用的聚合物的劑量等同 于用于遞送絡合形式的奧沙利銷的具體劑量。PIM-GA-奧沙利銷是指在酸性絡合環境下形 成的異構體[PIMA-GA-奧沙利銷（0 -Pt) ]。PIMA-GA-奧沙利銷曲線左移表明，納米顆粒 比游離的奧沙利銷在抗腫瘤功效方面更有效。
[0041] 圖22A-2沈為線形圖（圖22A和圖22B)和柱狀圖（圖22C-2沈），顯示出在4T1 乳腺癌模型中，相比于游離的奧沙利銷，PIM-GA-奧沙利銷納米顆粒產生相似的抗腫瘤作 用和降低的全身性毒性。線形圖顯示出隨著處理時間的推移，各處理方式對腫瘤體積（圖 22A)和體重（圖22B)的影響。對動物給藥S次。所示數據為平均值+標準差，n= 4-8。 柱狀圖顯示出處理對腫瘤（圖22C)、腎臟（圖22D)和脾臟（圖22巧的重量（作為腎毒性 和血液毒性的標志）的影響（n= 4-6)。
[0042] 圖23為顯示出利用MTS分析測定的、不同的奧沙利銷絡合物在細胞活力方面的濃 度-效應的線形圖。
[004引 圖24為顯示出順銷、卡銷和PIM-GA-200 (A)對細胞活力影響的線形圖。
[0044] 圖25A為顯示出膽固醇-班巧酸綴合物的合成W及Pt絡合至所述綴合物的圖示。
[0045] 圖25B顯示出脂納米顆粒（Iiponanoparticles)的動態激光散射。所述脂納米顆 粒的尺寸小于150nm。
[004引圖26為示出隨時間和抑的影響，Pt從脂納米顆粒中釋放的動力學的線形圖。在 與酸性瘤內pH-致的酸性pH下，釋放速率更快，運有利于活性銷酸鹽在腫瘤內的選擇性釋 放。
[0047] 圖27A-27C為顯示出順銷-脂納米顆粒對4T1乳腺癌細胞活力的影響的線形圖。 采用MTS分析測定細胞活力。相比于順銷或卡銷，用脂納米顆粒處理導致1化內快速的細 胞殺滅作用（圖27A)。在所有=個時間點上，都發現順銷-脂納米顆粒比順銷更有效。在 測試的所有銷酸鹽中，卡銷效果最差（圖27A-27C)。
[0048] 圖28A和圖28B為線形圖，顯示出順銷-脂納米顆粒對于順銷抗性的肝細胞癌細 胞系仰20)和對于路易斯肺癌細胞系化LC)的活力的影響。順銷只有在最高濃度時才對 CP20起作用，而所述細胞易受順銷-脂納米顆粒的影響（圖28A)。卡銷在運一濃度范圍內 沒有效果（圖28A和圖28B)。對于化Cs而言，順銷-脂納米顆粒比游離順銷產生的抗癌效 果更強（圖28B)。
[0049]圖29A-2犯為線形圖（圖29A和圖29B)和柱狀圖（圖29C-2犯），顯示出順銷-脂 納米顆粒在體內對4T1同源性（syngeneic)腫瘤模型的功效。線形圖顯示出不同處理方式 對腫瘤生長（圖29A和圖29C)和體重（作為全身性毒性的標志，圖29B)的影響。柱狀圖 顯示出腎臟（圖29D)和脾臟（圖2犯）的重量（作為腎毒性和血液毒性的標志）。如圖所 示，順銷-脂納米顆粒誘發更強的抗腫瘤活性，同時具有降低的全身性毒性及腎毒性。
【具體實施方式】
[0050] 本發明設及生物相容的綴合聚合物納米顆粒，所述納米顆粒包含共聚物骨架、多 條共價連接至所述骨架的側鏈和多個可分離地連接至所述骨架的銷化合物。通常，所述銷 化合物通過連接至所述側鏈而與所述骨架連接。
[0051] 在某些實施方式中，所述共聚物包含馬來酸單體。
[0052] 在優選的實施方式中，所述共聚物為聚（異下締-alt-馬來酸）（PIM或PM)。
[0053] 在某些實施方式中，所述共聚物包含2-100個單體單元。在某些實施方式中，所述 共聚物包含25-50個單體單元。
[0054] 在某些實施方式中，所述側鏈選自于由聚合物、單糖、簇酸、二簇酸、酷胺和它們的 組合所組成的組。
[00巧]在優選的實施方式中，所述側鏈為聚乙二醇（PEG)。PEG側鏈可用-C(O)-NH-PEG表不。
[0056] 在某些實施方式中，所述PEG側鏈的分子量為100-5000道爾頓。在某些實施方式 中，所述PEG側鏈的分子量為1000-3000道爾頓。在優選的實施方式中，所述PEG側鏈的分 子量為約2000道爾頓。
[0057] 在某些實施方式中，所述側鏈為單糖。在優選的實施方式中，所述單糖為葡糖胺。 所述單糖側鏈可用-C(0)-糖表示。
[0058] 本發明中可使用任何銷化合物。所述銷化合物優選為銷（II)化合物或銷（IV)化 合物。在某些實施方式中，所述銷（II)化合物選自于由順銷、奧沙利銷（oxaliplatin)、卡 銷（carboplatin)、銷爾定（paraplatin)、賽特銷（sartraplatin)和它們的組合所組成的 組。在優選的實施方式中，所述銷（II)化合物側基為順銷或奧沙利銷。
[0059] 在某些實施方式中，所述銷（II)化合物選自于由Pt(NH3)2、Pt(NH3) (2-甲基化晚） 和
(其中P= 0-3)
[0061] 所組成的組。在優選的實施方式中，所述銷（II)化合物為Pt(NHs)2。
[0062] 在某些實施方式中，所述銷（II)化合物為
其中P= 0-3。
[0064]在某些實施方式中，所述銷（II)化合物包含至少兩個氮原子，其中所述氮原子直 接與銷相連。在另外的實施方式中，兩個氮原子通過任選取代的接頭（如非環狀接頭或環 狀接頭）彼此連接。環狀接頭意味著包含至少一個環結構的連接部分。環狀接頭可W是芳 基、雜芳基、環基（cyclyl)或雜環基。
[0065] 在某些實施方式中，與銷連接的至少一個氮為雜芳基或雜環基的環原子。在優選 的實施方式中，雜芳基為任選取代的化晚，如2-甲基化晚。
[0066] 在某些實施方式中，側鏈的數目相當于所述聚合物骨架的單體單元數目的 50% -100% (含端值）。運意味著50% -100%的單體單元具有至少一條連接至所述單體 單元的側鏈。側鏈的總數目可大于單體單元的總數目。例如，兩條側鏈可附著于一個馬來 酸單體。
[0067] 在某些實施方式中，側鏈的數目相當于大于所述聚合物骨架的單體單元的數目的 90%。
[0068] 在某些實施方式中，銷化合物的數目相當于所述聚合物骨架的單體單元數目的 10%-100% (含端值）。通常，銷化合物與單體亞單元之間存在一對一的關系。因此，該百 分比是指與銷化合物連接的單體單元數目與聚合物骨架中存在的單體單元數總數目的比。
[0069] 在某些實施方式中，銷化合物的數目相當于所述聚合物骨架的單體單元數目的 25% -75% (含端值）。
[0070] 通常，10-500yg的銷化合物可被加載至Img的聚合物上。優選50-250yg、更優 選150-200yg的銷化合物被加載至Img的聚合物上。在某些實驗中，發明人得到的加載量 為175±5iig/mg聚合物。
[0071] 在某些實施方式中，所述側鏈包含二簇酸。在某些實施方式中，所述二簇酸具有式 冊0C-R-C00H，其中R為Ci-Ce亞烷基、Cz-Ce亞締基或Cz-Ce亞烘基。在優選的實施方式中， 所述二簇酸為馬來酸。
[0072] 在某些實施方式中，所述共聚物包含至少一個具有式-CH(C02H)-R-CH(C(0) R'）-的單體，其中R為鍵、Ci-Ce亞烷基，所述亞烷基可包含一個或多個雙鍵或立鍵；R'為 取代的氮原子。優選地，R為鍵。
[0073] 在某些實施方式中，所述聚合物骨架中50% -100% (含端值）的單體亞單元 為-CH(COzH)-R-CH(C(0)R')-，其中R為鍵、Ci-Ce亞烷基，所述亞烷基可包含一個或多個雙 鍵或=鍵；R'為取代的氮原子。
[0074] 在某些實施方式中，所述聚合物骨架中的至少90 上的單體亞單元 為-CH(COzH)-R-CH(C(0)R')-，其中R為鍵、Ci-Ce亞烷基，所述亞烷基可包含一個或多個雙 鍵或=鍵；R'為取代的氮原子。
[00巧]在某些實施方式中，所述共聚物包含至少一個具有式-ch(c〇2H)-r-ch(c(o)r')CHzC (Mez)-或-CH(C做R')-R-CH(CO2H) -CHzC (Mez)-的單體，其中R為鍵、Ci-Ce亞烷基，所 述亞烷基可包含一個或多個雙鍵或=鍵；R'為取代的氮原子。優選地，R為鍵。
[0076] 在某些實施方式中，所述共聚物包含50 % -100 % (含端值）的具有 式-CH(COzH) -R-CH(C(0)R'）CHzC(Mez)-或-CH(C(0)R'）-R-CH(COzH)-CHzC(Mez)-的單體，其 中R為鍵、Ci-Ce亞烷基，所述亞烷基可包含一個或多個雙鍵或=鍵；R'為取代的氮原子。
[0077] 在某些實施方式中，所述共聚物包含至少90%的具有式-CH (COzH) -R-CH (C (0) R') CHzC(Mez)-或-CH(C做R')-R-CH(COzH) -CHzC(Mez)-的單體，其中R為鍵、Ci-Ce亞烷基，所 述亞烷基可包含一個或多個雙鍵或=鍵；R'為取代的氮原子。
[0078] 在某些實施方式中，R'為 或-畑(邸2邸2〇)。邸3,其中m= 1-150。
[0080] 在某些實施方式中，所述聚合物的至少一個單體包含兩條側鏈，所述側鏈選自于 由簇酸、酷胺