一種用于合成制備達比加群酯脒化中間體的方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及一種用于合成制備W及純化達比加群醋脈化中間體的方法，具體化合 物是指3- (2- (4-脈基-苯氨基）甲基）-1-甲基-N-(化晚-2-基）-IH-苯并【d】咪挫-5-酷 胺基）丙酸乙醋鹽酸鹽，所述化合物的主要用途是制備抗凝血藥物甲橫酸達比加群醋。
【背景技術】
[0002] 甲橫酸達比加群醋是一種新型的合成的直接凝血酶抑制劑，主要用于全髓/膝關 節置換術后DVT的預防、降低非瓣膜性房顫患者中風和全身性栓塞的風險。目前，中國65歲 W上的老齡人口超過1. 5億，而據統計，65歲W上人口中血栓病的患病率在20%左右。而 中國每年新增ACS(急性冠脈綜合癥）患者超過100萬，死于ACS的患者超過30萬。因此 本產品未來市場前景良好。
[0003] 化合物3-達比加群醋脈化中間體，化學名稱為3-(2-(4-脈基-苯氨基）甲 基）-1-甲基-N-(化晚-2-基）-iH-苯并【d】咪挫-5-酷胺基）丙酸乙醋鹽酸鹽是制 備抗凝血藥物達比加群醋的關鍵中間體之一。目前制備甲橫酸達比加群醋的關鍵中間 體-3-(2-(4-脈基-苯氨基）甲基）-1-甲基-N-(化晚-2-基）-lH-苯并【d】咪挫-5-酷 胺基）丙酸乙醋鹽酸鹽的方法主要是來自最早專利US98802623. 6和HaueliNorbertH.在 2002年JournalofMedicinalChemiStry發表的，利用經典的Pinner反應，首先在無水條 件下進行酸解（通HCl氣體），再將酸除去，進行氨解（加入碳酸錠，通入氨氣等方法）得到 產品。
[0004] 其制備路線如下式所示：
[0006] 經過我方實驗驗證，上述報道的合成制備方法在具體操作過程中暴露了很多缺 陷，如：
[0007] 1)生產效率低，設備成本高
[0008] 起始原料-3-(2-(4-氯基苯氨基）甲基）-1-甲基-N-(化晚-2-基）-IH-苯并 【d】咪挫-5-酷胺基）丙酸乙醋在乙醇中溶解度差，需要大量溶劑（> 20倍），運就加大了 HCl氣體的用量，并使后續減壓蒸饋HCl乙醇溶液過程延長，投料2kg的規模就需要該減壓 蒸饋過程長達6小時W上，嚴重制約了生產效率；并且已報道的方法經過高效液相和質譜 對反應過程的驗證，該過程極易導致產品醇解雜質增加，推測機理如下式所示：
[0010] 2)設備要求高
[0011] 在減壓蒸饋HCl乙醇溶液過程，長期的酸性環境對設備（真空累、反應蓋）腐蝕加 劇，對設備的真空度（> -0. 〇95MPa)、設備耐壓能力、耐腐蝕性（耐酸）要求很高；另外，在 反應操作過程中，緊接著需要減壓蒸饋N冊乙醇溶液，長期的堿性環境操作轉換真空系統， 運樣就需要兩套高性能的真空設備在腐蝕環境中。
[0012] 3)氨解雜質不易控制
[0013] 對比已報道的氨解方法，通過試驗對比研究發現，相對于直接通氨氣進行氨解，加 入碳酸錠進行氨解反應，屬于兩相反應，反應完畢后出現粘稠物，難W后處理，并易產生副 產物-氨解雜質，經過高效液相和質譜對反應過程的驗證，推測機理如下式所示：：
[0015]另外，在該產品的純化分離方法上，很多技術也做了不同改進，如：
[0016] 專利W02010/45900采用乙酸乙醋：乙醇=2 : 1 (體積比）進行重結晶操作，經 實驗驗證，該方法缺陷有：1)只能除去醇解雜質；2)產品回收率低，只有65%;3)對氨解雜 質無精制作用，造成后續步驟產品雜質超標；4)該法浪費大量溶劑（相對于產品需要30倍 質量的溶劑）；
[0017] 專利US6087380采用柱層析方法進行純化，不適合大生產操作；
[001引專利W02012/77136采用乙酸乙醋：乙醇=10 : 1(體積比）進行重結晶操作，經 實驗驗證，該方法缺陷有：1)有醇解雜質不能有效除去，造成后續步驟產品雜質超標；4)該 法浪費大量溶劑（相對于產品需要100倍質量的溶劑）；
[001引專利W02012/152855分別采用乙醇/水/化0H、水/丙酬、甲醇/乙酸乙醋、乙醇等 溶媒體系對產品進行洗涂、過濾、重結晶等操作，步驟繁瑣，經驗證，也不能有效去除雜質。
【發明內容】
[0020] 針對現有技術的不足，本發明設計一種用于合成制備3- (2- (4-脈基-苯氨基）甲 基）-1-甲基-N-(化晚-2-基）-IH-苯并【d】咪挫-5-酷胺基）丙酸乙醋鹽酸鹽的方法， 早傳統的pinner反應進行改進優化，針對本實例，通過實驗驗證，確定了合適的反應條件 范圍，包括具體的時間、溫度、所需乙醇、HC1/N冊量和反應終點控制等。通過W上手段，在 使本反應在保持收率的同時，合理控制雜質生成的量，使雜質在后處理過程中通過結晶容 易除去，得到高純度的產品，減少了后續實驗中除去雜質的難度。
[0021] 本發明的另外一個發明點是對該產品的分離純化過程，運用W前從未報到的方 法，縮減了繁瑣的操作。針對本例反應液進行簡潔的操作處理，通過兩次結晶即可，產品純 度高于已知發明專利，最終產品中所有雜質含量均少于0. 1 %。
[0022] 本發明的技術方案如下：
[0023] 在專利US98802623. 6和Hauel,NorbertH.在JournalofMedicinalQiemistry 發表文獻的基礎上，自主開發了一種用于合成制備3-(2-(4-脈基-苯氨基）甲基）-1-甲 基-N-(化晚-2-基）-lH-苯并【d】咪挫-5-酷胺基）丙酸乙醋鹽酸鹽的方法。并通過小 試及放大驗證了此方法的穩定性。
[0024] 實驗表明；
[00巧](1)使用較少的溶劑乙醇可滿足實驗要求，并能分別減少肥1和畑3腐蝕性氣體的 用量，縮短危險操作時間，降低雜質含量；
[002引 似在相對低溫的濃縮過程中濃縮肥1和畑3乙醇溶液，并不需要完全濃縮也可達 到實驗目的，可有效縮短蒸饋時間，反應進程與已報道的方法一致；
[0027] (3)使用新的溶劑體系進行重結晶，在保證產率的前提下，可有效去除雜質，縮減 操作步驟；
[0028] (4)該方法能夠縮減蒸饋時間，降低加熱溫度，降低對設備耐壓能力、耐腐蝕性 (耐酸）的要求，提高產品純度，節約溶媒，降低產品成本，更適合工業化生產。
【附圖說明】
[0029] 圖1 :通過實施例1描述的方式制備達比加群醋脈化中間體的HPLC譜圖
[0030] 圖2 :通過實施例2描述的方式制備達比加群醋脈化中間體的HPLC譜圖 [003。 圖3 :通過實施例3描述的方式制備達比加群醋脈化中間體的HPLC譜圖 [003引圖4 :通過實施例4描述的方式制備達比加群醋脈化中間體的HPLC譜圖 [003引圖5 :通過實施例5描述的方式制備達比加群醋脈化中間體的HPLC譜圖 [0034] 圖6 :通過實施例6描述的方式制備達比加群醋脈化中間體的HPLC譜圖 [003引圖7 :通過實施例7描述的方式制備達比加群醋脈化中間體的HPLC譜圖
[0036] 圖8 :通過實施例8描述的方式制備達比加群醋脈化中間體的HPLC譜圖
[0037] 圖9 :通過實施例9描述的方式制