一種制備2-噻吩乙胺的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種制備2-喔吩己胺的方法，屬于藥物合成技術領域。
【背景技術】
[0002] 2-喔吩己胺是很多具生物活性藥物的關鍵中間體，可利用它合成多種抗菌藥、降 血脂藥、抗潰瘍藥W及血小板凝集抑制劑、必血管舒張藥和5-脂氧合酶抑制劑。
[0003] 2-喔吩己胺作為重要藥物中間體，主要用于合成新型抗血小板藥物喔氯化巧 燈iclopidine)，是由法國Sanofi公司20世紀70年代研制開發成功，20世紀80年代W來成 為歐美、亞洲等范圍內重要治療必血管疾病藥物，我國也于1989年批準上市，該藥物在治 療缺血性腦血管疾病、外周血管并和缺血性必臟病有獨特療效，據報道目前全球喔氯化巧 原藥產量約為30化W上，2000年僅日本銷售額就超過400億日元，而且我國需求量逐年上 升，隨著對血小板在血栓形成中作用的不斷深入研究，喔氯化巧在栓塞性疾病中治療地位 日趨上升。國內"八五"和"九五"期間將該藥物列為重點開發的藥物，但是由于原料2-喔 吩己胺合成技術難度和收率較低，一直沒有得到解決。而且近年來國外又W2-喔吩己胺為 原料開發出多種具有發展前景的藥物，因此，研究開發2-喔吩己胺前景看好。
[0004] 目前，已知的關于2-喔吩己胺的制備方法主要有W下幾種：
[0005]1、硝基甲焼法（2-喔吩己胺的合成，王海棠，余金濤等，武漢化工學院學報，2002， 24(3) :14-16):由喔吩與DMF在H氯氧磯存在下得到2-喔吩甲醒，再由2-喔吩甲醒與硝 基甲焼制備2-硝基喔吩己帰，最后W各種還原劑還原2-(硝基）喔吩己帰為2-喔吩己胺。 該方法所用還原劑存在毒性大、易揮發或價格昂貴、用量大等缺點，而且工藝兀長、反應時 間長，不適合工業化生產。
[0006] 2、氯己酸異丙醋法（2-喔吩己胺的合成，徐寶財，溫彬宇，王洪鐘，精細化工， 2001，I(I) :53-55) :WDMF和喔吩在H氯氧磯存在下反應得到2-喔吩甲醒，氯己酸和異丙 醇醋化得到氯己酸異丙醋，2-喔吩甲醒與氯己酸異丙醋發生Darzens反應得到2-喔吩己 醒，再與鹽酸居胺反應得到2-喔吩己醒肪2-喔吩己醒巧還原得到2-喔吩己胺。送種方法 存在反應條件比較苛刻，還原劑和催化劑價格貴，收率較低，因此，不適合工業化生產。
[0007] 3、2-喔吩己膳法（JournaloftheAmericanChemical Society, 1955, 77, 3529-3533) :W喔吩為原料合成2-氯甲基喔吩，然后與氯化納進行反應 得到2-喔吩己臘，再還原制備2-喔吩己胺。此方法需用到劇毒的氯化納，環境污染較大， 且還原劑用量大，成本高，不適合工業化生產要求。
[0008] 4、公開號為CN1341598的中國專利文獻公開了一種W2-喔吩甲醒為原料經催化 加氨合成2-喔吩己胺的方法。然而該方法催化加氨所用催化劑價格昂貴，且不能重復使 用，限制了其工業化應。
[0009] 5、公開號為CN101885720的中國專利文獻公開了一種環氧己焼法制備2-喔吩己 胺，W喔吩為原料，先制備中間體2-漠喔吩，再與鎮屑生成2-喔吩鎮漠格氏試劑，再與環氧 己焼作用生成2-喔吩己醇，然后經過醋化、氨解制得2-喔吩己胺。此方法需要使用劇毒的 環氧己焼，對工人健康和環境的危害非常巨大，事故的風險也很高，且環氧己焼在工業生產 上使用成本很高。
[0010] 6、申請號為201110357618.X的中國專利文獻中，提供了一種W2-活化的喔吩和 N-(磯酸醋）-氮丙巧為原料，先制備中間體N-(磯酸醋）-2-喔吩己胺，再經過水解堿化后， 萃取得產品2-喔吩己胺的方法，但是N-(磯酸醋）-2-喔吩己胺價格相對較高，不適于大規 模工業化生產。
[0011] 7、申請號為201310132038.X的中國專利文獻中，提供了一種W2-活化的喔吩與 N-(保護基）-氮丙巧為原料，先制備中間體N-(保護基）-2-喔吩己胺，再經過水解堿化后， 萃取得產品2-喔吩己胺，所述的保護基為醋基、撰基、烷氧撰基和烷基類的氨基保護基。該 方法中的脫保護基反應可能要采用催化氨化反應或2, 3-二氯-5, 6-二氯對苯釀值D曲氧 化反應，仍然不能很好地滿足工業化生產要求。
【發明內容】
[0012] 針對現有技術存在的上述問題和缺陷，本發明的目的是提供一種操作簡單、成本 低、易于實現規模化的制備2-喔吩己胺的方法，W滿足工業化制備2-喔吩己胺的要求。
[0013] 為實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：
[0014] 一種制備2-喔吩己胺的方法，包括如下步驟：
[0015]a)W2-因代喔吩經過格氏反應后與N-(保護基）-環丙巧反應，用酸渾滅反應制 得N-(保護基）-2-喔吩己胺；
[0016]b)對N-(保護基）-2-喔吩己胺進行保護基脫除反應，得到2-喔吩己胺；
[0017] 其反應路線如下所示：
[0019] 作為優選方案，所述的2-因代喔吩為2-氯喔吩、2-漠喔吩或2-賄喔吩，W2-漠 喔吩最佳。
[0020] 作為優選方案，所述的保護基P為對甲苯礙醜基、H甲基娃基或H己基娃基，WH 己基娃基最佳。
[0021] 作為優選方案，所述的格氏反應是由2-因代喔吩與鎮直接進行格氏反應。
[0022] 作為優選方案，所述的格氏反應是由2-因代喔吩與異丙基氯化鎮或異丙基氯化 鎮-氯化裡進行格氏交換反應。
[0023] 作為優選方案，用于渾滅反應的酸選自鹽酸、硫酸、氨漠酸、醋酸或氯化倭。
[0024] 作為優選方案，步驟a)與步驟b)W-鍋法操作。
[00巧]作為進一步優選方案，所述的一鍋法操作如下；向反應容器中加入鎮和無水四氨 巧喃，升溫至回流，滴加2-因代喔吩，當GC監測反應體系中的2-因代喔吩的含量小于1% (即；將反應液滴入6N稀鹽酸中，用GC面積歸一法檢測），加入N-(保護基）-環丙巧的四 氨巧喃溶液于20~6(TC下繼續反應，當GC監測反應體系中的喔吩含量小于4% (即；將反 應液滴入6N稀鹽酸中，用GC面積歸一法檢測），加入酸渾滅反應，然后升溫至回流W蒸除回 收四氨巧喃，一直升溫蒸傭到反應體系中的溫度為60~85°C，然后保溫反應2~4小時； 結束反應，降溫至室溫，進行后處理，得到2-喔吩己胺。
[0026] 作為進一步優選方案，所述的一鍋法操作如下：向反應容器中加入有機溶劑和 2-因代喔吩，控制內溫為20~6(TC，滴加異丙基氯化鎮或異丙基氯化鎮-氯化裡的有機溶 液，當GC監測反應體系中的2-因代喔吩的含量小于1% (即；將反應液滴入6N稀鹽酸中， 用GC面積歸一法檢測），加入N-(保護基）-環丙巧的有機溶液于20~6(TC下繼續反應， 當GC監測反應體系中的喔吩含量小于4% (即；將反應液滴入6N稀鹽酸中，用GC面積歸一 法檢測），加入酸渾滅反應，然后升溫至回流W蒸除回收有機溶劑，一直升溫蒸傭到反應體 系中的溫度為60~85C，然后保溫反應2~4小時；結束反應，降溫至室溫，進行后處理， 得到2-喔吩己胺。
[0027] 作為更進一步優選方案，所述的有機溶劑選自四氨巧喃、甲基叔了基離、甲苯、己 離、甲基四氨巧喃中的任意一種溶劑或任意兩種形成的混合溶劑，所述的有機溶液為四氨 巧喃、甲基叔了基離、甲苯、己離或甲基四氨巧喃所形成的溶液。
[0028] 與現有技術相比，本發明具有如下顯著性進步：
[0029] 1、操作簡單，可實現一鍋進行，易于規模化生產；
[0030] 2、不僅所用原料價廉易得，而且所用溶劑可實現同步回收；
[0031] 3、反應條件溫和，設備要求低，生產成本低；
[0032] 總之，采用本發明方法可更好地滿足工業化批量生產2-喔吩己胺的要求，具有顯 著性工業應用價值。
【具體實施方式】
[0033] 下面結合實施例對本發明做進一步詳細、完整地說明。
[0034] 實施例1;2-喔吩己胺的合成
[003引向化的四口燒瓶中加入320g四氨巧喃，163g2-漠喔吩，控制反應體系中的溫度 為20~25°C下滴加564g20wt%的異丙基氯化鎮的四氨巧喃溶液，當GC監測反應體系中的 2-漠喔吩的含量小于1 % (即；將反應液滴入6N稀鹽酸中，用GC歸一法檢測），滴加N-H 己基娃-環丙巧（188g)的四氨巧喃（188g)溶液，當GC監測反應體系中的喔吩含量小于4% (即；將反應液滴入6N稀鹽酸中，用GC歸一法檢測），滴入740gl5wt%的鹽酸水溶液，滴畢， 升溫至回流W蒸除回收THF，一直升溫蒸傭到反應體系中的溫度為85C，然后保溫反應比， 停止反應，降溫到2(TC，進行后處理；用甲叔離提取兩次，每次用量均為200g，再用40wt% 的氨氧化鋼水溶液調節抑大于13,攬拌30min，分液，水相用氯仿提取兩次，每次用量均為 150g，合并氯仿相