一種不對稱環丁烷衍生物及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于天然產物有機合成技術領域，具體設及一種不對稱環下燒衍生物及其 制備方法和應用。
【背景技術】
[000引 1908年Ciamician首次發現[2+2]光化反應至今，異分子間的[2+2]反應成功的 例子非常少，運一直是有機合成的難點。運是由于分子本身的特性決定的，首先，如果反應 體系里其中一個分子為鏈狀分子，能量會基本耗費在雙鍵構型的翻轉上，而不發生巧+2] 光化反應。其次，即使發生巧+2]反應，其產物也是相當復雜的。一些出色的有機化學家 試圖解決立體選擇性差運一合成界的難題，也有一些方法被開發出來，包括固態光化反應 (solidstate)、模板導向光化反應（template-directedphotochemistry)W及光氧化劑 催化反應（photoredoxcatalysis)等方法。但是運些反應都存在底物適用性狹窄、產物固 定等缺點，較少能應用到實際的合成中。2005年，由Daugulis和其合作者開發了W8-氨基 哇嘟或鄰氨基甲硫酸為導向劑，活化幾基P位C-H鍵的方法，而后，其方法學被廣泛研究， 但將其運用到全合成研究中的成功例子較少。目前，該方法學用于全合成一共有=個成功 的例子，其中，Baran等將其創造性地運用到Piperarborenine等分子的全合成中，運是在 合成具有環下燒片段的偽二聚體中突破性的進展，如圖3-5所示。而最近T.J.Maimone等 將該方法運用到鬼白毒素的全合成中，極大地簡化了路線，只用了 5步就完成了該分子的 不對稱全合成，運無疑體現了該方法在合成某些天然產物中獨特的優勢。
[0003] 目前，現有技術中未見有將分子間2+2光化反應與碳氨活化相結合，完成對稱環 下燒衍生物G的制備方法的報道。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的是提供一種不對稱環下燒衍生物，W其為活性成分的藥物組合物， 不對稱環下燒衍生物的制備方法，W及不對稱環下燒衍生物在制備免疫抑制藥物中的應 用。本發明將分子間2+2光化反應與碳氨活化相結合，完成對稱環下燒衍生物G的制備，具 有非常重要的方法學意義。
[0005] 為了實現本發明的上述目的，本發明提供了如下的具體方案：
[0006] 如下結構式所示的不對稱環下燒衍生物即靑狀香茶菜內醋類化合物的合成類衍 生物G，
[0007]
u.
[0008] 如所述的靑狀香茶菜內醋類化合物的合成類衍生物G，該類化合物是W從藥用植 物中分離得到的雜二祗scopariusicides為模板，W前體化合物對映-克羅燒二祗A為起 始原料，通過六步化學反應合成得到的一系列人工類似物，其基本結構具有一個不對稱的 環下燒片段的對映-克羅燒雜二祗，其側鏈和芳香環上不同的取代基決定了該類化合物的 多樣性。
[0009] 所述的不對稱環下燒衍生物靑狀香茶菜內醋類化合物的合成類衍生物G的制備 方法，該方法W天然二祗內醋A為起始原料，通過分子間2巧光化反應（a)、甲醋堿水解 化）、上導向基團（C)=步反應得到中間體D，再通過鈕催化碳氨活化上芳基（d)、去導向基 和C-8'構型翻轉（e)、醋化上側鏈訊得到靑狀香茶菜內醋類化合物的合成類衍生物G，其 簡化流程如下：
[0011] 所述的靑狀香茶菜內醋類化合物的合成類衍生物G的制備方法，該方法流程如 下：
[0013] 該方法通過分子間2+2光化反應和鈕催化碳氨活化相結合來構建不對稱環下燒 片段：
[0014] (a)分子間2巧光化反應制備中間體B:在1~10根5~100血的石英管中各加 入前體化合物A10~lOOOmg，然后加2~80血有機溶劑溶解樣品，再加入1~10血丙締 酸甲醋，在波長為200~360皿的光反應器中反應1~10天，用旋轉蒸發儀蒸干樣品，各 種純化手段得到白色固體，一維和二維核磁共振鑒定化合物為中間體B;所述的有機溶劑 為工業、分析或色譜純的丙酬、乙醇、乙酸乙醋、甲醇、石油酸、乙臘純溶劑或者任意混比；所 用的光反應器的光源為任意型號的光反應儀或紫外燈；所用的前體化合物A來源于靑狀香 茶菜中分離得到的二祗內醋類化合物A，
[0015]
[0016] 化）甲醋堿水解制備中間體C:曰步驟所得的中間體B0.Ol~100g溶解在1~ 100血乙臘或甲醇中，加入0. 5~5M無機堿水溶液1~50血，室溫反應1~48小時，點板 檢測原料消失，用稀酸溶液調節抑小于3,用等體積有機溶劑萃取3~5次，合并濾液，旋轉 蒸發儀上濃縮樣品，真空干燥箱中干燥1~12小時，各種純化手段得到白色固體，一維和二 維核磁共振鑒定化合物為中間體C;所述的無機堿為氨氧化鋼、氨氧化裡、氨氧化鐘；稀酸 為鹽酸、硫酸、憐酸；有機溶劑為工業、分析或色譜純的乙酸乙醋、氯仿、二氯甲燒；
[0017]
[0018] (C)上導向基團制備中間體D:b步驟所得的中間體C0.Ol~100g溶解在1~ 100血的無水有機溶劑中，加入邸CI0.Ol~lOOg，2~50血的2-(甲基硫代）苯胺或者 8-氨基哇嘟，室溫反應1~24小時，點板檢測原料消失，旋轉蒸發儀上濃縮樣品，各種純化 手段得到白色固體，一維和二維核磁共振鑒定化合物為中間體D;所述的無水有機溶劑為 分析或色譜純的氯仿、DMS0、二氯甲燒，
[0019]
[0020] (d)鈕催化碳氨活化上芳基制備中間體E:c步驟所得的中間體D0.I~lOOOmg， 各種艦苯0. 5~1400mg，醋酸鈕0. 1~IOmg和碳酸銀或醋酸銀0. 005~500mg加入到耐壓 管中，加3~20mL叔下醇或甲苯溶解樣品，油浴加熱到100~150攝氏度，每0. 5~2小時 點板一次，反應2~24小時，原料不再消失而且副產物增多，停止反應，旋轉蒸發儀上濃縮 樣品，各種純化手段得到白色固體，一維和二維核磁共振鑒定化合物為中間體E;所述的各 種艦苯類化合物為對漠、對氣、對=氣甲氧基、對甲基、對甲氧基艦苯，
[002引 （e)去導向基和C-8'構型翻轉制備中間體F:d步驟所得的中間體E1~1000 mg 加入到耐壓管中，加1~20mL無水乙醇或甲醇溶解樣品，加干燥無機堿50~2000mg油浴 加熱到80~100攝氏度，每0. 5~1小時點板一次，反應1~4小時，原料消失，停止反應， 加稀酸調節抑至3,用等體積有機溶劑萃取3~5次，合并濾液，旋轉蒸發儀上濃縮樣品，各 種純化手段得到白色固體，一維和二維核磁共振鑒定化合物為中間體F;所述的無機堿為 氨氧化鋼、氨氧化裡、氨氧化鐘；稀酸為鹽酸、硫酸、憐酸；有機溶劑為工業、分析或色譜純 的乙酸乙醋、氯仿、二氯甲燒，
[0024] (f)醋化上側鏈制備靑狀香茶菜素類化合物的合成類衍生物G:e步驟所得的中間 體Fl~1000 mg溶解在I~20毫升二氯甲燒溶解中，加入邸Cl5~2000mg，加入各種脂 肪氨和芳香氨或醇類化合物1~2000mg，室溫反應5~24小時，TLC檢測，原料消失，旋轉 蒸發儀上濃縮樣品，各種純化手段得到白色固體，一維和二維核磁共振鑒定化合物為中間 體G;所述的各種脂肪氨或芳香氨類化合物為二乙醇胺、嗎嘟、節胺、苯胺、贓嗦、贓晚、1-甲 基-贓嗦、乙胺、丙氨，
[0026] 藥物組合物，其包含所述的不對稱環下燒衍生物和至少一種藥學上可接受的載 體。
[0027] 所述的不對稱環下燒衍生物在制備免疫抑制藥物中的應用。
[0028] 所述的不對稱環下燒衍生物在制備抗免疫力低下的相關疾病的藥物中的應用。
[0029] 如所述的應用，不對稱環下燒衍生物經抑制抗CD3和CD28單克隆抗體誘導的人T 細胞增殖活性測試，在無細胞毒活性濃度下，代表性不對稱環下燒衍生物G1-G8顯示活性， 其ICs。值在3. 9-11.7yM之間。
[0030] 本發明不對稱環下燒衍生物用作藥物時，可W直接使用，或者W藥物組合物的形 式使用。該藥物組合物含有0. 1 - 99 %，優選為0. 5 - 90 %的本發明化合物，其余為藥物學 上可接受的，對人和動物無毒和惰性的可藥用載體或賦形劑。
[0031] 所述的可藥用載體或賦形劑是一種或多種選自固體、半固體和液體稀釋劑、超填 料W及藥物制品輔劑。將所述的有效提取物或有效部位W單位體重服用量的形式使用。本 發明的藥物可經口服和口腔噴霧兩種形式給藥。
[0032] 口服可用其固體或液體制劑，如粉劑、片劑、糖衣片劑、膠囊、町劑、糖漿、滴丸劑 等。
[0033] 口腔噴霧可用其固體或液體制劑。
[0034] 與現有技術相比，本發明具備如下的優益性：
[0035] 本發明不對稱環下燒衍生物G是首次合成制備出來的，其絕對和相對構型通過核 磁共振、質譜、CD、X單晶衍射等測定方法得W確定，命名為不對稱環下燒衍生物G，英文名 為scopariusicidederivative。其代表性化合物G1-G8能通過本發明的制備出來。W其 代表性化合物G1-G8為原料，經抑制抗CD3和CD28單克隆抗體誘導的人T細胞增殖活性測 試表明，在無細胞毒活性濃度下，代表性不對稱環下燒衍生物G1-G8顯示了一定的活性，其 ICw值在3. 9-11. 7yM之間。經抑制抗CD3和CD28單克隆抗體誘導的人T細胞增殖活性 測試表明，衍生物表現了較好的免疫抑制活性。本發明的環下燒衍生物均為首次合成，合成 路線新穎，且衍生物具有潛在的生物活性，能作為免疫抑制藥物的先導化合物，有一定的研 究價值和應用前景。
【附圖說明】
[0036] 圖1不對稱環下燒衍生物G的合成路線；
[0037] 圖2起始原料Al的DEPT譜；
[0038] 圖3中間體Bl的DEPT譜；
[0039] 圖4中間體Cl的DEPT譜；
[0040] 圖5中間體Dl的DEPT譜；
[0041] 圖6中間體El的DEPT譜；
[004引 圖7中間體Fl的DEPT譜；
[0043] 圖8不對稱環下燒衍生物Gl的DEPT譜；
[0044] 圖9不對稱環下燒衍生物G2的DEPT譜；
[0045] 圖10不對稱環下燒衍生物G3的DEPT譜；
[0046] 圖11不對稱環下燒衍生物G4的DEPT譜；
[0047] 圖12不對稱環下燒衍生物G5的DEPT譜；
[0048] 圖13不對稱環下燒衍生物G6的DEPT譜；
[0049] 圖14不對稱環下燒衍生物G7的DEPT譜；
[0050] 圖15不對稱環下燒衍生物G8的DEPT譜。
【具體實施方式】
[0051] 下面結合附圖對本發明作進一步的說明，但不W任何方式對本發明加W限制，基 于本發明教導所作的任何變換或改進，均落入本發明的保護范圍。
[0052] 實施例1
[0053] 本發明不對稱環下燒衍生物為靑狀香茶菜內醋類化合物的合成類衍生物G，英 文名為scopariusicide derivative,該類化合物是W從藥用植物中分離得到的雜二祗 scopariusicides為模板，W前體化合物對映-克羅燒二祗A為起始原料，通過六步化學 反應合成得到的一系列人工類似物，其基本結構特點是具有一個不對稱的環下燒片段的對 映-克羅燒雜二祗，其側鏈和芳香環上不同的取代基決定了該類化合物的多樣性。部分化 合物的結構式為：
[0054]
[0055] 本發明所述的不對稱環下燒衍生物的制備方法：W天然二祗內醋A為起始原料， 通過分子間2巧光化反應（a)、甲醋堿水解化）、上導向基團（C)=步反應得到中間體D，再 通過鈕催化碳氨活化上芳基（d)、去導向基和C-8'構型翻轉（e)、醋化上側鏈（f)等方法得 到靑狀香茶菜內醋類化合物的合成類衍生物G，該路線的核屯、是通過分子間2+2光化反應 和鈕催化碳氨活化相結合的策略來構建不對稱環下燒片段，具體為：
[005引 （a)分子間2巧光化反應制備中間體B:在1~10根5~100血的石英管中各加 入前體化合物A(10~1000 mg)，然后加2~SOmL有機溶劑溶解樣品，再加入1~IOmL丙 締酸甲醋，在波長為200~360皿左右的光反應器中反應1~10天。用旋轉蒸發儀蒸干樣 品，各種純化手段得到白色固體巧~SOOmg)，一維和二維核磁共振鑒定化合物為中間體B。 其中該步驟所述的有機溶劑為工業、分析或色譜純的丙酬、乙醇、乙酸乙醋、甲醇、石油酸、 乙臘等純溶劑或者任意混比；所用的光源為任意型號的光反應儀或紫外燈；所用前體化合 物A來源于靑狀香茶菜中分離得到的二祗內醋類化合物A。
[0057]
[005引化）甲醋堿水解制備中間體C:a步驟所得的中間體B化Ol~100g)溶解在1~100血乙臘或甲醇中，加入0. 5~5M無機堿水溶液1~50mL，室溫反應1~48小時，點板檢 測原料消失，用稀酸溶液調節PH小于3,用等體積有機溶劑萃取3~5次，合并濾液。旋轉 蒸發儀上濃縮樣品，真空干燥箱中干燥1~12小時，各種純化手段得到白色固體（0.005~ 80g)，一維和二維核磁共振鑒定化合物為中間體C。其中該步驟所述的無機堿為氨氧化鋼、 氨氧化裡、氨氧化鐘等；稀酸為鹽酸、硫酸、憐酸等；有機溶劑為工業、分析或色譜純的乙酸 乙醋、氯仿、二氯甲燒等溶劑。
[0059]
[0060] (C)上導向基團制備中間體D:b步驟所得的中間體C(0.Ol~100g)溶解在1~ 100血的無水有機溶劑中，加入邸CU0.Ol~100g)，2~50血的2-(甲基硫代）苯胺或者 8-氨基哇嘟，室溫反應1~24小時，點板檢測原料消失，旋轉蒸發儀上濃縮樣品，各種純化 手段得到白色固體（0.005~120g)，一維和二維核磁共振鑒定化合物為中間體D。其中該 步驟所述的無水有機溶劑為分析或色譜純的氯仿、DMS0、二氯甲燒等溶劑。
[0061]
[00間 （d)鈕催化碳氨活化上芳基制備中間體E:c步驟所得的中間體D(0. 1~1000 mg)， 各種艦苯（0. 5~1400mg)，醋酸鈕（0.