含氮*酮衍生物及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明設及醫藥技術領域，具體設及一種含氮日IlJ酬衍生物及其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002] 糖尿病是由遺傳因素和環境因素相互作用所引起的一組W慢性高血糖為共同特 征的代謝性疾病群。亞洲糖尿病學會統計表明，截至2012年中國患糖尿病的總人數已達到 9240萬，在30-45歲人群中糖尿病發病增長最快，20歲W上的成人中，年齡標化的糖尿病患 病率為9. 7%，而糖尿病前期的比例更高達15. 5%，相當于每四個成年人中就有一個高血 糖患者。
[0003] 本實驗室前期從海南五層龍當中提取、分離得到了一種D山酬衍生物芒果巧，通過 活性篩選發現其對a-葡萄糖巧酶具有很好的抑制作用。
【發明內容】
[0004] 由于日山酬衍生物的溶解性較差，故本發明提供了一種含氮日山酬衍生物及其制備 方法和應用，合成了新的含氮日山酬衍生物并將其制成了鹽酸鹽，增加溶解性，同時活性研究 表明部分化合物具有治療和/或預防糖尿病及由糖尿病所引起的并發癥的作用。 陽〇化]為實現上述目的，本發明采取的技術方案為：
[0006]-種式（I)和式（n)含氮日山酬衍生物，
[0009] 其中，Ri為H，徑基，甲氧基，-0畑2)nNRgRi。，n為1-6之間的整數；
[0010] R9R1。獨立地選自H，CI-Cio烷基，C3-Cio環烷基；
[0011] 或RgRi。和N-起形成4-10元單環飽和環或5-10元芳雜環，其中所述的飽和環和 芳雜環任選自包括1-4個選自氮、氧、硫的雜原子；
[0012] Rz為H，硝基，氨基； 陽〇1引 Rz為H，徑基，甲氧基，-0(CH2)nNRiiRi2,n為1-6之間的整數；
[0014] RiiRi2獨立地選自H，CI-Cio烷基，C廠Cio環烷基；
[0015] 或RiiRi2和N-起形成4-10元單環飽和環或5-10元芳雜環，其中所述的飽和環和 芳雜環任選自包括1-4個選自氮、氧、硫的雜原子；
[0016] Ra為H，硝基，氨基，徑基，甲氧基，-0(CH2)nNRi3Ri4,n為0-6之間的整數；
[0017] RnRw獨立地選自H，CI-Cio烷基，C廠Cio環烷基； 陽018] 或R13R14和N-起形成4-10元單環飽和環或5-10元芳雜環，其中所述的飽和環和 芳雜環任選自包括1-4個選自氮、氧、硫的雜原子；
[0019] Rs-Rs獨立地選自H，徑基，CI-Cio烷氧基，C3-Ci。環烷氧基；
[0020] 町'為扎徑基，甲氧基，-0(邸2)11卿1'而2'，11為1-6之間的整數； 陽OWRu'R。'獨立地選自H，Ci-Cio烷基，C3-Cio環烷基；
[0022] 或Rii'Ri2'和N-起形成4-10元單環飽和環或5-10元芳雜環，其中所述的飽和 環和芳雜環任選自包括1-4個選自氮、氧、硫的雜原子；
[0023] IV為H，硝基，氨基；
[0024] IV為H，徑基，甲氧基，-0(CH2)nNR。'Rm'，n為1-6之間的整數； 陽0巧]R。'，Ri4'獨立地選自H，Ci-Cio烷基，C3-C1。環烷基； 陽0%] 或Rn'Rm'和N-起形成4-10元單環飽和環或5-10元芳雜環，其中所述的飽和 環和芳雜環任選自包括1-4個選自氮、氧、硫的雜原子；
[0027]IV為H，硝基，氨基，徑基，甲氧基，-0(CH2)nNRi5'Rie'，n為1-6之間的整數； 陽0測 Rie'Rn'獨立地選自H，Ci-Cio烷基，C^Cio環烷基；
[0029] 或Rie'Rn'和N-起形成4-10元單環飽和環或5-10元芳雜環，其中所述的飽和 環和芳雜環任選自包括1-4個選自氮、氧、硫的雜原子；
[0030] Rs' -RiO'獨立地選自H，徑基，Ci-Cio烷氧基，C3-Ci。環烷氧基。
[0031] 2、根據權利要求1所述的含氮日III酬衍生物，其特征在于， 陽0巧 Ri為H，徑基，甲氧基，-O(CHz)nNRsRi。，n為1-6之間的整數； 陽〇3引 R9R1。獨立地選自H，CI-Cio烷基，C3-Cio環烷基；
[0034] 或RgRi。和N-起形成4-嗎嘟基，1-贓晚基，1-化咯烷基，4-甲基-1-贓嗦基，1-咪 挫基；
[0035] Rz為H，硝基，氨基；
[0036] Rs為H，徑基，甲氧基，-0畑2)nNRiiRi2,n為1-6之間的整數；
[0037] RiiRi2獨立地選自H，CI-Cio烷基，C廠Cio環烷基； 陽03引或RiiR。和N-起形成4-嗎嘟基，1-贓晚基，1-化咯烷基，4-甲基-1-贓嗦基，1-咪挫基；
[0039] Ra為H，硝基，氨基，徑基，甲氧基，-0(CH2)nNRi3Ri4,n為1-6之間的整數；
[0040] RnRi4獨立地選自H，CI-Cio烷基，C廠Cio環烷基； 陽OW 或RuRm和N-起形成4-嗎嘟基，1-贓晚基，1-化咯烷基，4-甲基-1-贓嗦基， 1-咪挫基；
[0042]Rs-Rs獨立地選自H，徑基，Ci-Ci。烷氧基，C3-Ci。環烷氧基；
[0043] 3、根據權利要求1所述的含氮日ill酬衍生物，其特征在于， 柳44]Ri'為H，徑基，甲氧基，-0(CH2)nNR。'R。'，n為1-6之間的整數； 柳例Ru'R。'獨立地選自H，Ci-Cio烷基，C3-Cio環烷基；
[0046] 或Ru' Ri2'和N-起形成4-嗎嘟基，1-贓晚基，1-化咯烷基，4-甲基-1-贓嗦 基，1-咪挫基；
[0047]IV為H，硝基，氨基； W48]IV為H，徑基，甲氧基，-0(CH2)nNR。'Rm'，n為1-6之間的整數； W例R。'Rm'獨立地選自H，Ci-Cio烷基，C3-Cio環烷基；
[0050]或Ri3' Ri4'和N-起形成4-嗎嘟基，1-贓晚基，1-化咯烷基，4-甲基-1-贓嗦 基，1-咪挫基； 陽05UIV為H，硝基，氨基，徑基，甲氧基，-0(CH2)nNRi5'Rie'，n為1-6之間的整數； 陽05引Rie'R。'獨立地選自H，Ci-Cio烷基，C3-Cio環烷基；
[0053] 或Rie'Rn'和N-起形成4-嗎嘟基，1-贓晚基，1-化咯烷基，4-甲基-1-贓嗦 基，1-咪挫基；
[0054]Rs' -Rio'獨立地選自H，徑基，Ci-Cio烷氧基，C3-Ci。環烷氧基；
[0055] 4、根據權利要求1中所述的含氮日111酬衍生物，其特征在于：式（I)和式（II)的含 氮口山酬衍生物選自： W56] 3-巧-(二甲基氨基）丙氧基]-1-徑基口山酬鹽酸鹽；
[0057] 3-[3-嗎嘟丙氧基]-1-徑基日山酬鹽酸鹽； 陽05引3-[2-嗎嘟乙氧基]-1-徑基□山酬鹽酸鹽；
[0059] 3-[3-贓晚丙氧基]-1-徑基日IlJ酬鹽酸鹽； W60] 3-[2-贓晚乙氧基]-1-?基□山酬鹽酸鹽；
[OOW] 3,4-二巧-(二甲基氨基）丙氧基]咖酬鹽酸鹽； 陽0創3,4-二（3-嗎嘟丙氧基）□山酬鹽酸鹽； 陽〇6引3,4-二（2-嗎嘟乙氧基）日山酬鹽酸鹽；
[0064] 3,4-二（3-贓晚丙氧基）日山酬鹽酸鹽； W65] 1,3-二巧-(二甲基氨基）丙氧基]-12H-苯并比]日山酬鹽酸鹽；
[0066] 1,3-二（3-嗎嘟丙氧基苯并比]叫酬鹽酸鹽；
[0067] 1-徑基-3-(2-贓晚乙氧基）-12護苯并比]日山酬鹽酸鹽； W側3,4-二巧-(二甲基氨基）丙氧基]-12H-苯并比]日山酬鹽酸鹽； W例3,4-二（3-嗎嘟丙氧基）-12H-苯并比]日叫酬鹽酸鹽；
[0070] 3,4-二（2-嗎嘟乙氧基）-12H-苯并比]日山酬鹽酸鹽； 陽07U 3,4-二（3-贓晚丙氧基苯并比]日山酬鹽酸鹽； 陽0巧3,4-二（2-贓晚乙氧基苯并比]日山剛鹽酸鹽。
[0073] 本發明還提供了上述含氮日山酬衍生物的制備方法，W鄰徑基芳酸為原料，進行甲 基化、水解、再制成酷面與相應的甲氧基苯發生F-C酷基化反應，再W適當的縛酸劑進行氧 雜-Michael加成反應閉環制成□山酬中間體，再脫甲基與相應的含氮側鏈取代、成鹽制得目 標產物。該合成方法過程清晰，反應條件溫和，便于實驗控制和結構確證。
[0074] 下面合成路線描述了本發明的式I和式II化合物的制備，所有的原料都是通過運 些示意圖中描述的方法、通過有機化學領域普通技術人員熟知的方法制備的或者可商購。 本發明的全部最終化合物都是通過運些示意圖中描述的方法或通過與其類似的方法制備 的，運些方法是有機化學領域普通技術人員熟知的。實施案例可W幫助本領域的技術人員 更全面的理解本發明，但不W任何方式限制本發明。
[0075] (1)右側W 1，2,3-S甲氧基苯為原料的合成路線
[0077] 該路線合成的是右側部分含有3,4二取代的含氮衍生物。化合物1在硫酸二甲醋 作用下甲基化得到化合物2,化合物2在化OH水溶液作用下水解成酸3,酸3在SOClz作用 下生成酷氯4,酷氯4在Lewis酸作用下進行F-C酷基化生成二苯酬5,二苯酬5在堿作用 下成酸閉環得到日山酬6, □山酬6進一步脫甲基得到7,化合物7為衍生化的關鍵中間體，7在 堿的作用下衍生化最終得到含氮化合物9。 陽07引似右側W 1，3, 5-S甲氧基苯為原料的合成路線
[0079]
[0080] 該路線合成的是右側含有1，3二取代的含氮衍生物，各化合物的制備與路線I描 述相同。
[0081] 上述兩條路線中所用原料1為水楊酸或2-徑基-3-糞甲酸，根據所用原料不同， 在成酸閉環時的反應條件也不相同：
[0082] (1)當原料1為水楊酸時成酸閉環條件為KzCOs/MeOH，回流反應4h即可；
[008引 似當原料1為2-徑基-3-糞甲酸時成酸閉環條件為TBA-0H、&0、Py回流反應
[0084] 本發明具有W下有益效果：
[00化]合成了新的含氮日山酬衍生物并將其制成了鹽酸鹽，增加溶解性，同時活性研究表 明部分化合物具有治療和/或預防糖尿病及由糖尿病所引起的并發