一種胺化合物的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及制藥技術領域，具體設及用于制備食欲素受體括抗劑的一種胺化合物 的制備方法。
【背景技術】
[0002] 食欲素（orexins)是一類由下丘腦神經元產生的神經膚，通過神經纖維的直接 投射或釋放進入腦室循環，通過激活兩種與G蛋白偶聯的細胞表面受體一一食欲素受體 (OXlR和0X2R)，向人體傳遞各種保持清醒的訊息，因此是導致人們失眠的罪魅禍首。
[0003] 下式（I)所示的化合物，英文名稱為Suvorexant,化學名為5-氯-2-K5R)-5-甲 基4-[5-甲基-2- (2H-1, 2, 3-二挫-2-基）苯甲酯基]-1, 4-二氮雜環庚燒-1-基} -1, 3-苯 并嗯挫，
[0004]
陽0化]是一種取代的二氮雜環庚燒化合物，由美國默克公司研制開發，2014年8月在美 國獲得批準上市，是用于治療或預防食欲素受體所引起的神經病學和精神病學障礙和疾病 的新型藥物。
[0006] 如下式（02)所示的胺化合物（02):
[0007]
W08] 是用于制備化合物（I)的一種重要中間體。在現有技術中，如專利申請W02013169610等公開的方法中，需要使用較為苛刻的反應條件，或者反應較為繁瑣復雜，或 者需要使用毒性較大的反應試劑等，不利于工業化生產。因此，需要開發一種原料易得、操 作簡便、簡單的、環境友好的適于工業化生產的制備胺化合物（02)的方法。
【發明內容】
[0009] 發明概述
[0010] 本發明提供一種制備中間體胺化合物（02)的方法，其方法包括使用原甲酸四醋 類試劑為反應物料，經過取代等反應，制得化合物（02)。
[0011] 術語定義
[0012] 本發明中，所述Boc為叔下氧幾基。 陽〇1引發明詳述
[0014] 本發明提供了一種制備胺化合物（02)的方法，所示方法反應條件簡單。一種制備 化合物（02)的方法，其包括：如下式（00)所示的化合物（00)在酸催化劑存在下與原甲酸 四醋類試劑進行縮合反應，制得如下式（Ol)所示的化合物（Ol);化合物（Ol)與溶劑混合， 在加入酸試劑條件下與N-叔下氧幾基乙二胺或其鹽進行取代反應，制得化合物（02);反應 路線如下所示：
[0016] 其中，R為甲基或乙基。
[0017] 所述原甲酸四醋類試劑為原甲酸四甲醋或原甲酸四乙醋。 陽01引原甲酸四醋類試劑與化合物（00)的摩爾比為1.0:1-2. 0:1，在一些實施例中，原 甲酸四醋類試劑與化合物（00)的摩爾比為1.0:1-1.8:1。在一些實施例中，原甲酸四醋類 試劑與化合物（00)的摩爾比為1. 02:1-1. 3:1。
[0019] 所述酸催化劑為乙酸、=氣乙酸、鹽酸、硫酸、憐酸、甲橫酸、對甲苯橫酸、巧樣酸， 或其組合。在一些實施方式中，所述酸催化劑為憐酸，鹽酸，硫酸，對甲苯橫酸，或甲橫酸。在 一些實施方式中，所述酸催化劑為憐酸。
[0020] 酸催化劑與化合物（00)的摩爾比為0.OOl: 1-0. 5:1。在一些實施方式中，酸催化 劑與化合物（00)的摩爾比為0.005:1-0. 5:1。在一些實施方式中，酸催化劑與化合物（00) 的摩爾比為0. 005:1-0. 25:1。
[0021] 所述縮合反應的反應溫度為20°C-120°C。在一些實施方式中，所述縮合反應的反 應溫度為40°C-100°C。在一些實施方式中，所述縮合反應的反應溫度為55°C-90°C。在一 些實施方式中，所述縮合反應的反應溫度為60°C-90°C。
[0022] 所述縮合反應的反應時間為I小時-5小時。在一些實施方式中，所述縮合反應的 反應時間為1小時-3小時。
[0023] 所述縮合反應結束后，可W向反應體系加水攬拌一段時間后收集固體，除去溶劑 后得到化合物（01)。所述除去溶劑可在20°c-12(rc進行或者使用真空干燥或者鼓風干燥 等方法。
[0024] 在一些實施方式中，化合物（00)與原甲酸四乙醋在憐酸存在下在55°C-90°c進行 縮合反應1小時-3小時，然后將反應液降溫至5°C-30°C，加入水，攬拌0. 1小時-1小時， 收集固體，除去溶劑，制得化合物（01)。
[002引所述制備化合物（0。的方法中，制得化合物（Ol)后，將化合物（Ol)與溶劑混 合，所述溶劑為乙酸乙醋、甲基叔下基酸、丙酬、二氯甲燒、乙臘、四氨巧喃、正己燒、環己燒、 1，4-二氧六環、甲苯、N，N-二甲基甲酯胺中的一種或多種。在一些實施方式中，將化合物 (Ol)與溶劑混合，所述溶劑為環己燒。
[0026] 所述取代反應中，酸試劑為乙酸、鹽酸、硫酸、憐酸、S氣乙酸、甲橫酸、對甲苯橫 酸，或其組合。在一些實施方式中，所述酸試劑為乙酸。酸試劑與化合物（Ol)的摩爾比為 0.05:1-0. 5:1。在一些實施方式中，酸試劑與化合物（Ol)的摩爾比為0.05:1-0. 25:1。
[0027] 所述取代反應中，N-叔下氧幾基乙二胺與化合物（Ol)的摩爾比為1:1-2:1。在一 些實施方式中，N-叔下氧幾基乙二胺與化合物（Ol)的摩爾比為1. 05:1-1. 5:1。
[0028] 所述取代反應的反應溫度為50°C-120°C。在一些實施方式中，所述取代反應的反 應溫度為6〇°c-i2(rc。在一些實施方式中，所述取代反應的反應溫度為7〇°c-i〇(rc。在 一些實施方式中，所述取代反應的反應溫度為70°C-90°c。
[0029] 所述取代反應的反應時間為4小時-20小時。在一些實施方式中，所述取代反應 的反應時間為6小時-16小時。在一些實施方式中，所述取代反應的反應時間為8小時-14 小時。
[0030] 所述取代反應結束后，可通過后處理如降溫至0°C-30°C，然后收集固體，必要時 可使用反應溶劑洗涂產物，然后除去溶劑，得到化合物（02)。
[0031] 所述取代反應中，可W采用將固體置于35°C-100°c下真空干燥的方法除去溶劑。
[0032] 在一些實施方式中，化合物（Ol)與環己燒混合，在加入乙酸條件下，與N-叔下氧 幾基乙二胺或其鹽在70°C-90°C進行取代反應6小時-16小時，制得化合物（02)。
[0033] 所述制備化合物（02)的方法中，所述的縮合反應、取代反應可W分步進行，先分 離得到化合物（01)，然后制備得到化合物（02)，也可W采用一鍋法進行，不分離出中間體 化合物（Ol)。
[0034] 在一些實施方式中，所述的縮合反應、取代反應采用一鍋法進行，其包括：將化合 物（00)在酸催化劑存在下與原甲酸四醋類試劑縮合反應1小時-3小時，不經過后處理，然 后直接向反應體系加入溶劑、酸試劑和N-叔下氧幾基乙二胺，在40°C-120°C下進行取代反 應，然后經過后處理得到中間體化合物（02)。
[0035] 本發明所述的制備化合物（02)的方法，