克唑替尼中間體（s）-1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙醇的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于有機化學技術領域，也屬于藥物化學技術領域，具體設及克挫替尼中 間體（S)-I-化6-二氯-3-氣苯基）乙醇的制備方法。
【背景技術】
[0002] 克挫替尼（crizotinib)是輝瑞制藥研制的一種口服氨酸激酶受體抑制劑。該藥 能有效治療表達異常的間變性淋己瘤激酶（ALK)基因的晚期非小細胞肺癌（NSCL)。其結構 如下
[0003] 在克挫替尼的合成中，關鍵是手性中間體做-1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙醇的 合成。目前已有專利報道了其合成方法。專利US7858643B2，W02006021881等報道其合成 方法是通過醋酶催化水解的方法合成（S)-1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙醇，合成路線見下 式：
陽0化]該方法的合成過程為1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙酬為原料經還原、乙酷化 得到1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基醋酸醋；1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基醋酸醋再通 過PLE醋水解酶催化劑水解得到（R)-1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙醇和（S)-1-(2,6-二 氯-3-氣苯基）乙基醋酸醋；（時-1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙醇通過甲橫酷化，再經乙酸 鐘/DMF作用發生Walden轉化為（S)-1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基醋酸醋而加W利用； 所得的（S)-1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基醋酸醋經水解得到（S)-1-(2,6-二氯-3-氣苯 基）乙醇。該方法的缺點是：1)在佩-1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙醇和（S)-1-化6-二 氯-3-氣苯基）乙基醋酸醋分離過程中采用了柱分離，不易于工業化；2)操作復雜，過程耗 時；3)污染大。
[0006] 專利CN101857594和CN101851237報道了采用豬肝脂肪酶催化水解1-(2,6-二 氯-3-氣苯基）乙基醋酸醋進行選擇性拆分，過程的轉化率為50 %，需要通過柱分離得到純 的（S)-1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙醇，難W實現工業化。
[0007] 專利W02006021885報道了生物催化劑還原1-化6-二氯-3-氣苯基）乙酬直接 得到（S)-1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙醇，盡管反應容易，但反應的轉化率只有57%,而且 產物的分離純化時間較長，因此方法的效率需要提高。 W08] 專利CN10331931IA報道了用手性催化劑進行不對還原的方法直接得到 (巧-1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙醇，方法的手性選擇性，收率和催化劑的高效性都很理想， 但催化劑的制備路線長，需要的合成技能和條件相對較高，制備相對較為困難。
【發明內容】
[0009] 為了解決上述現有技術中存在的催化劑價格貴、分離純化耗時、分離不易工業 化、產品的成本高等問題，本發明的目的是提供一種活性高、價廉易得、后處理簡單的不對 稱催化劑催化不對稱加氨進而制備克挫替尼中間體（S)-1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙醇的 方法。
[0010] 為了實現上述目的，本發明采用的技術方案是，將1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙 酬、手性催化劑、堿、溶劑按照1 :1/150000~1/50000 :1/100~1/10 :3~8的摩爾比在反 應容器內充分混合后，在氨氣氛圍下升溫反應，維持反應溫度在20~80°C，反應化W上至 所述反應容器內氨氣壓力保持不變，結束反應，得到含有克挫替尼中間體（S) -1- (2,6-二 氯-3-氣苯基）乙醇的溶液，蒸發濃縮所述溶液，用萃取法分離提純得到克挫替尼中間體 (巧-1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙醇，其反應方程式如下：
[0011]
陽〇1引所述的手性催化劑結構為[MXz(做-a)(化R)-b)]，其由手性雙麟配體化合物曰、手性氮配體化合物b，金屬鹽類催化劑MXz(P-cymene)配位組合而成，所述化合物a及化合 物b的結構式如下：
[0013]
[0014] 其中，Q為氮原子，Ri為苯基、4-甲基苯基或3, 5-二甲基苯基中的任一種，R 2是氨 原子、Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基中的任一種；r3試Cl~C4的烷基或烷氧基中的 任一種；R4為氨原子、C6~CIO的芳基或Cl~C6的烷基中的任一種；R 5為C6~CIO的芳 基或Cl~C6的烷基中的任一種；M為Ru、陸、Ir中的任一種；X為面素原子。
[0015] 在上述技術方案的基礎上，本發明還可W做如下進一步具體優化。
[0016] 當所述Ri為苯基，所述R 2和R 3均為甲氧基時，所述化合物a為2, 2'，6,6' -四甲 氧基-4,4--雙（二苯基麟）-3, 3--二化晚，即P-PhOSo
[0017] 當所述Ri為3, 5-二甲基苯基，R嘴R 3均為甲氧基時，所述化合物a為2, 2'，6， 6--四甲氧基-4,4--雙（二（3,5-二甲基苯基麟）-3,3--二化晚，即Xパ-P-Phos。 陽01引 當所述Ri為4-甲基苯基，R2和R 3均為甲氧基時，化合物a為2, 2'，6,6' -四甲氧 基-4,4--雙（二（4-甲基苯基麟）-3,3--二化晚，即1'〇1斗斗11〇3。
[0019] 進一步，所述M為Ru或化，所述X為Cl或化。
[0020] 進一步，所述堿為氨氧化鋼、氨氧化鐘、碳酸鋼、碳酸鐘、乙醇鋼、乙醇鐘、異丙醇 鋼、叔下醇鐘、叔下醇鋼、下基裡、叔下基裡、氨基鋼、S乙胺、S下胺、化晚或N-甲基嗎嘟中 的任一種，所述溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、四氨巧喃、甲苯、甲基叔下基酸、二氧六環、 DMF、DMS0、環下諷中的一種或其中幾種的混合溶劑。
[0021] 進一步，所述堿優選為叔下醇鐘，所述溶劑優選為異丙醇。
[0022] 進一步，所述1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙酬與所述手性催化劑較適宜摩爾比為 1:1/100000 ~1/50000。
[0023] 進一步，所述的氨氣氛圍是指所述反應容器內氨氣的壓力為0. 2~lOMPa。
[0024] 進一步，所述1-化6-二氯-3-氣苯基）乙酬與所述堿的較適宜摩爾比為1 : 1/50~1/10,所述萃取法為采用水和乙酸乙醋的兩相萃取。
[00巧]所述的對含有克挫替尼中間體（S)-1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙醇的溶液的蒸 發濃縮，是指蒸去所述溶液中的溶劑，所述萃取法為常規的水和乙酸乙醋兩相萃取，即向所 述溶液蒸發濃縮后的殘留物中加適量水和乙酸乙醋充分搖動后靜置分液，用乙酸乙醋對水 相進行多次萃取，歸集每次分液后的有機相，蒸去乙酸乙醋，得到純化的克挫替尼中間體 (巧-1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙醇。
[00%] 本發明提供的制備方法的有益效果為：本發明的制備方法中所用的手性催化 劑易得、價廉、具有良好的催化效果；使用本發明的制備方法可得到高純的克挫替尼 (crizotinib)的中間體，其光學含量高，對映體過量（ee% )可高達98%，并且催化劑的 摩爾用量只為1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙酬的1/150000~1/50000即可，大大節省了 催化劑成本及工藝原料成本；另外，反應所得的中間體溶液能夠直接用于合成克挫替尼 (crizotinib),可W不分離純化，減少了操作和原料損耗。
【具體實施方式】
[0027] 為了更好地理解本發明的內容，下面結合實施例進一步闡明本發明的內容，但本 發明的內容不僅僅局限于下面的實施例。 陽02引 實施例1 :
[0029]稱取 1. 9mg、0. 002mmol 的手性催化劑[RuClz((S)-P-Phos)(化時-D陽腳];224mg、2. Ommol的叔下醇鐘；30血的異丙醇；14. 8血、0.1mol 1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙 酬。所述手性催化劑由RuClz (p-cymene)、化R) -DPEN及（S) -P-Phos配位組合而成，所述 RuClz(P-Cymene)和化R)-DPEN均來自試劑公司，（巧-P-Phos來自武漢申信達化學技術 有限公司，叔下醇鐘、異丙醇、1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙酬均為試劑公司購得的化學純。 將上述手性催化劑，叔下醇鐘、異丙醇及1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙酬置于反應管中充分 混合，把反應管置入高壓反應蓋中，所述反應管上端敞口，用氮氣和氨氣分別置換蓋體內的 氣體，使氨氣壓力達到2MPa，升溫至20°C并保溫反應化W上至蓋體內氨氣壓力不再下降， 停止加熱，取出反應液，濃縮，向殘留物中加入IOmL水和IOmL乙酸乙醋，靜置分層，水層用 乙酸乙醋萃取兩次，每次萃取使用乙酸乙醋IOmU合并有機層，用IOmL飽和食鹽水再洗一 次，無水硫酸鋼干燥，過濾，濾液濃縮至干得淺黃色液體（S)-1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙 醇，經GC分析原料完全轉化，產物經手性HPLC分析其ee%為95. 8%。
[0030] 實施例2:
[0031]稱取 1. 9mg、0. 002mmol 的手性催化劑[RuClz((S)-P-Phos)(化時-D陽腳];98mg、 2. Ommol氨基鋼；30血的丙醇；14. 8血、0.1mol 1-化6-二氯-3-氣苯基）乙酬。所述手性催 化劑由RuClz (p-cymene)、化R) -D陽N及（巧-P-Phos配位組合而成，所述RuClz (p-cymene) 和化時-DPEN均來自試劑公司，（巧-P-Phos來自武漢申信達化學技術有限公司，氨基鋼、 丙醇、1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙酬均為試劑公司購得的化學純。將上述手性催化劑， 氨基鋼、丙醇及1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙酬置于反應管中充分混合，把反應管置入高 壓反應蓋中，所述反應管上端敞口，用氮氣和氨氣分別置換蓋體內的氣體，使氨氣壓力達到 4MPa，升溫至80°C并保溫反應化W上至蓋體內氨氣壓力不再下降，停止加熱，取出反應液， 濃縮，向殘留物中加入10血水和10血乙酸乙醋，靜置分層，水層用乙酸乙醋萃取兩次，每 次萃取使用乙酸乙醋IOmU合并有機層，用10血飽和食鹽水再洗一次，無水硫酸鋼干燥，過 濾，濾液濃縮至干得淺黃色液體（S)-1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙醇，GC分析得其轉化率 為 99. 5%，其 ee%為 96. 5%。 陽03引實施例3 : 陽〇3引 稱取 2. 3mg、約 0. 002mmol 的手性催化劑[RuClz ((S) -P-Phos) ((R,時-D陽腳]; 136mg、2. Ommol 乙醇鋼；50mL 的四氨巧喃；14. 8mL、0.1mol 1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙 酬。所述手性催化劑由RuClz (p-cymene)、化R