用于合成1-(2-((2,4-二甲基苯基）硫代）苯基）哌嗪的新方法
【專利說明】用于合成1-(2-((2,4-二甲基苯基）硫代）苯基）脈嗪的 新方法 發明領域
[0001] 本發明涉及用于合成處于研發中的用于治療抑郁癥和焦慮的實驗藥物1-(2-((2， 4-二甲基苯基）硫代）苯基）哌嗪（沃替西汀）的新的和有利的方法。
[0002] 發明背景
[0003] 沃替西汀在W02003/029232A1中被公開為實施例le并且被描述為按照與實施例1 類似的方式制備。用于制備實施例1的方法包括在聚苯乙烯支持物上制備1-(2-((2-(三 氟甲基）苯基）硫代）苯基）哌嗪，然后使用可見光照射解配合，并且通過制備型LC-MS和 離子交換色譜法純化。將沃替西汀的制備總收率描述為17%。
[0004] 用于制備沃替西汀的幾種可選的鈀催化方法描述在W02007/144005A1的實施例 17-25中。這些方法描述由2,4-二甲硫代苯酚和2-溴碘苯（或1，2-二溴苯）原料通過 1- (2-溴-苯基硫烷基）-2,4-二甲基-苯中間體制備沃替西汀。這些方法各自包括使用鈀 催化劑和膦配體。
[0005]沃替西汀的制備還由Bang-Andersen等人描述在J.Med.Chem. (2011)，第54卷， 3206-3221中。此處，在第一步中，4-(2-溴苯基）哌嗪-1-甲酸叔丁酯中間體由Boc-哌嗪 和2-溴碘苯在鈀催化的偶合反應中制備。然后再在鈀催化劑和膦配體的存在下使4- (2-溴 苯基）哌嗪-1-甲酸叔丁酯與2,4_二甲硫代苯酚反應，得到Boc-保護的沃替西汀。在最 終的步驟中，使用鹽酸使沃替西汀脫保護，得到鹽酸沃替西汀。
[0006] 上述方法各自存在缺陷。W02003/029232中所述的方法收率低且不適合于大規模 生產沃替西汀，而W0 2007/144005A1和Bang-Andersen等人中所述的方法需要使用昂貴 的原料、鈀催化劑和膦配體。此外，鈀的毒性眾所周知，Liu等人ToxicityofPalladium， ToxicologyLetters，4 (1979) 469-473和有關金屬催化劑殘留的說明的歐洲藥學管理指南 (EuropeanMedicinesAgency'sGuidelineontheSpecificationforResiduesof MetalCatalysts)設定了對于每日暴露于來源于藥物物質內鈀殘留的鈀所允許的明確限 制，WWW,ema.europa.eu〇因此，可以期望在沃替西汀的合成中避免使用鈀催化劑和隨后從 最終藥物產品中除去鈀殘留所需的純化步驟。
[0007]發明概沐
[0008] 本發明提供新的中間體化合物及其鹽及其在用于生產沃替西汀的新合成方法中 的用途。這種新方法在既不使用鈀催化劑和膦配體、又不使用昂貴的原料的情況下提供高 收率的沃替西汀。此外，提供結晶形式的新的中間體化合物，其能夠使得沃替西汀終產物的 加工性、制備和純度改善。
[0009]發明詳沐
[0010] 本發明的實施方案和實施例如下所述。
[0011] 實施方案1 :式（IV)的化合物或其鹽
[0012]
[0013] 在制備式（V)的化合物或其鹽中的用途，
[0014]
[0015] 實施方案2 :式（IVa)的化合物或其可選的鹽，
[0016]
[0017] 實施方案3 :用于制備式（IV)的化合物或其鹽的方法， [0018]
[0019] 該方法包括還原式（III)的化合物或其鹽，
[0020]
[0021] 實施方案4 :根據實施方案3的方法，其中所述還原劑是二氧化硫脲或連二亞硫酸 鈉。
[0022] 實施方案5 :根據實施方案3或實施方案4的方法，其中所述反應在質子或非質子 溶劑的存在下進行。
[0023] 實施方案6 :根據實施方案5的方法，其中所述溶劑是選自C「C60的質子溶劑。
[0024] 實施方案7 :根據實施方案6的方法，其中所述質子溶劑是甲醇。
[0025] 實施方案8 :根據實施方案5的方法，其中所述溶劑是選自DMS0和DMF的非質子 溶劑。
[0026] 實施方案9 :根據實施方案3-8任一項的方法，其中所述反應在25_150°C的溫度下 進行。
[0027] 實施方案10 :根據實施方案3-8任一項的方法，其中所述反應在55_65°C的溫度下 進行。
[0028] 實施方案11 :根據實施方案3的方法，其中所述還原劑是鐵或鋅。
[0029] 實施方案12 :根據實施方案11的方法，其中所述還原在適合的溶劑的存在下進 行。
[0030] 實施方案13 :根據實施方案12的方法，其中所述溶劑是CfC6醇。
[0031] 實施方案14 :根據實施方案11-13任一項的方法，其中所述反應在酸的存在下進 行。
[0032] 實施方案15 :根據實施方案14的方法，其中所述酸是乙酸、磷酸或鹽酸。
[0033] 實施方案16 :根據實施方案11-15任一項的方法，其中所述反應在0-100°C的溫度 下進行。
[0034] 實施方案17 :根據實施方案11-15任一項的方法，其中所述反應在20_30°C的溫度 下進行。
[0035] 實施方案18 :根據實施方案3-17任一項的方法，該方法包含使式（IV)的化合物 或其鹽與哌嗪環形成劑反應的另外的步驟，得到式（V)的化合物或其鹽，
[0036]
[0037] 實施方案19 :根據實施方案18的方法，其中所述哌嗪環形成劑選自雙（2-氯乙 基）胺或其鹽、二乙醇胺和嗎啉。
[0038] 實施方案20 :根據實施方案19的方法，其中所述哌嗪環形成劑是雙（2-氯乙基） 胺鹽酸鹽。
[0039] 實施方案21 :根據實施方案20的方法，其中所述反應在甲基二甘醇中在25_200°C 的溫度下進行。
[0040] 實施方案22 :根據實施方案20的方法，其中所述反應在120-140°C的溫度下進行。
[0041] 實施方案23 :根據實施方案18-22任一項的方法，該方法包含將式（V)的化合物 或其鹽轉化成其氫溴酸鹽的另外的步驟。
[0042] 實施方案24 :式（III)的化合物或其鹽，
[0043]
[0044] 在制備式（V)的化合物或其鹽中的用途，
[0045]
[0046] 實施方案25 :式（III)的化合物或其鹽，
[0047]
[0048] 實施方案26 :根據實施方案25的化合物，其為結晶形式。
[0049] 實施方案27 :用于制備式（III)的化合物或其鹽的方法，
[0050]
[0051] 該方法包含使式（I)的化合物或其鹽，
[0052]
[0053] 其中LG表示適合的離去基，
[0054] 與式（II)的化合物或其鹽在適合的堿的存在下反應，
[0055]
[0056] 其中R1表示氫或一價金屬離子。
[0057] 實施方案28 :根據實施方案27的方法，其中LG選自？、(：1、8廠(^和0^。
[0058] 實施方案29 :根據實施方案27的方法，其中LG選自F和C1。
[0059] 實施方案30 :根據實施方案27-29任一項的方法，其中R1表示氫。
[0060] 實施方案31 :根據實施方案27-30任一項的方法，其中所述堿是Na2C03SK2C03。
[0061] 實施方案32 :根據實施方案27-31任一項的方法，其中所述反應在質子或非質子 溶劑的存在下進行。
[0062] 實施方案33 :根據實施方案32的方法，其中所述溶劑是選自Q-Cjf的質子溶劑。
[0063] 實施方案34 :根據實施方案33的方法，其中所述質子溶劑是甲醇。
[0064] 實施方案35 :根據實施方案32的方法，其中所述溶劑是非質子溶劑，其為DMS0或 DMF〇
[0065] 實施方案36 :根據實施方案27-35任一項的方法，其中所述反應在-30-100°C的溫 度下進行。
[0066] 實施方案37 :根據實施方案27-35任一項的方法，其中所述反應在20-30°C的溫度 下進行。
[0067] 實施方案38 :用于制備式（IV)的化合物或其鹽的方法，
[0068]
[0069] 該方法包含下列步驟：
[0070] ⑴使式⑴的化合物或其鹽，
[0071]
[0072] 其中LG表示適合的離去基，
[0073] 與式（II)的化合物或其鹽在適合的堿的存在下反應，
[0074]
[0075] 其中R1表示氫或一價金屬離子，
[0076] 得到式（III)的化合物或其鹽，
[0077]
[0078] (ii)還原式（III)的化合物或其鹽，得到式（IV)的化合物或其鹽。
[0079] 實施方案39 :根據實施方案38的方法，其中LG選自？、(：1、8廠(^和0^。
[0080] 實施方案40 :根據實施方案38的方法，其中LG選自F和C1。
[0081] 實施方案41 :根據實施方案38-40任一項的方法，其中R1表不氫。
[0082] 實施方案42 :根據實施方案38-41任一項的方法，其中所述堿是Na2C03SK2C03。
[0083] 實施方案43