一種依帕司他c晶型及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥生產技術領域，涉及一種依帕司他C晶型及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 依帕司他（palrestat)化學名為：5-[(1Ζ，2Ε)-2-甲基-3-苯丙烯叉]-4 一氧 代-2-硫代-3-噻唑烷乙酸，其化學結構式如下所示：
[0003]
[0004] 依帕司他由日本小野藥品工業株式會社開發，于1992年在日本首次上市，其是一 種羧酸類的可逆性非競爭型的醛糖還原酶抑制劑，主要用以治療糖尿病神經病變，不僅對 糖尿病周圍神經病變有效，而且對自主神經病變也有效。依帕司他對糖尿病大血管病變、糖 尿病腎病等也有一定的治療效果，此外，還能增加糖尿病病人中性粒細胞氧自由基的生成 從而提高糖尿病病人抵抗力。
[0005] 現已知多元醇的異常激活與糖尿病慢性并發癥密切相關。如在正常情況下，細 胞內的葡萄糖僅有大概5%進入多元醇通道，而如果在糖尿病狀態下，多元醇通道就會異 常激活，大概有30%的葡萄糖進入此通道，這會引起細胞內NADPH耗竭，從而間接激活了 DAG-PKC信號通路，引起滲透應激，肌醇代謝障礙和細胞膜Na+-K+-ATP酶活性的降低。而依 帕司他能夠對多元醇通道進行有效干預，并經臨床證實其是治療糖尿病并發癥的一種高效 安全的藥物。
[0006] 目如現有的依帕司他晶型有兩種，即依帕司他晶型A和依帕司他晶型B。
[0007] 專利JP2004210702S和專利JP2004210703A中描述了依帕司他晶型A和依帕司他 晶型B的制備過程。依帕司他現有晶型均在保護期內，因此，開發具有自主知識產權的依帕 司他新晶型可打破國外制藥企業對于依帕司他生產的專利壟斷，為我國制藥企業提供技術 支持和保證。另一方面，依帕司他是屬于長期口服的藥物，其雜質的大小對于藥物的高效安 全性有著很重要的影響，因此，選擇一個好的結晶精制工藝來提高依帕司他的純度亦是開 發依帕司他該品種的關鍵點。
【發明內容】
[0008] 本發明的目的在于提供一種新型的，穩定的依帕司他C晶型及其制備方法。
[0009] 本發明的另一個目的在于提供該新晶型在制備治療糖尿病并發癥藥物中的應用。
[0010] 本發明的依帕司他C晶型，使用Cu-Κα射線輻射，以2Θ角度表示的X射線粉末衍 射，在 7. 930±0· 1，12. 663±0· 1，16. 086±0· 1，16. 539±0· 1，17. 341±0· 1，19. 645±0· 1， 21. 433±0. 1，22. 100±0. 1，22. 894±0. 1，25. 458±0. 1，27. 087±0. 1，30. 083±0. 1， 33. 369 ±0. 1度處具有特征峰。
[0011] 本發明的依帕司他C晶型，具有如圖1所示的X-射線粉末衍射譜圖。
[0012] 其IR(KBR，cm》數據為：3236、3059、3025、2995、2955、1745、1676、1593、1555、 1487、1399、1367、1335、1182、1115、1062、983、946、934、882、792、757、740 和 690cm^
[0013] 其DSC顯示熔點為228. 4°C。
[0014] 其TG顯示C晶型不含結晶水，在250°C時開始熔融分解。
[0015] 本發明的依帕司他C晶型的制備方法，包括以下步驟：
[0016] 1)首先將依帕司他粗品溶于有機酸中，加熱至回流、過濾；
[0017] 2)避光冷卻至一定溫度析晶；
[0018] 3)將晶體過濾，干燥得依帕司他粗精品；
[0019] 4)用有機溶劑對粗精品進行回流打漿；
[0020] 5)趁熱過濾，干燥，得到依帕司他C晶型。
[0021] 所述步驟1)中有機酸為乙酸或甲酸。
[0022] 所述步驟2)中析晶溫度范圍為10_50°C。
[0023] 所述步驟4)中有機溶劑選自丙酮、甲基丁酮或甲基異丁酮。
[0024] 所述步驟1)中依帕司他粗品與有機酸的固液比為lg: (18-25)ml。
[0025] 所述步驟4)中依帕司他粗精品與有機溶劑的固液比為lg: (4. 5 - 10)ml。
[0026] 本發明的高純度依帕司他新晶型C的精制方法，具有降低雜質含量，操作簡便的 技術效果，具體表現為：
[0027] 1)降低了Z-異構體的含量，現有技術生產出來的成品依帕司他中Z-異構體的 含量在0. 24-0. 26%之間，本發明的精制方法制得的成品依帕司他中的Z-異構體含量在 0.04-0. 07%之間，元素分析和核磁共振氫譜測定亦表明本發明制備的依帕司他晶型純度 高，雜質含量低。
[0028] 2)降低了總雜的含量，現有技術生產出的成品依帕司他的總雜含量在0.3%左 右，本發明的精制方法制得的成品依帕司他的總雜含量低于〇. 1 %。
[0029] 3)本發明的精制方法第1)步中加入趁熱過濾的操作，可將不溶物除去提高產品 質量，第4)步中回流打漿并趁熱過濾得到依帕司他精品簡化了精制工藝。本方法涉及的制 備方法操作簡單，容易控制。
[0030] 4)本發明涉及的制備方法重現性好，可以穩定的獲得目標產物晶型。
[0031] 用本發明制備的依帕司他進行制劑制備，其主要藥動學參數數據如下：
[0032] Tmax= 1. 6±0· 6h，Cmax為 4. 3±Llmg/L，MRT為 1. 6±0· 4h，IV2 為 1. 4±0· 3h， 生物利用度為100 ±22 %。
【附圖說明】
[0033] 圖1是依帕司他C晶型的X射線粉末衍射圖。
[0034] 圖2是依帕司他C晶型的差示掃描熱分析圖（DSC圖）。
[0035] 圖3是依帕司他C晶型的紅外（IR)光譜圖。
[0036] 圖4是依帕司他C晶型的熱重（TG)圖。
[0037] 圖5是依帕司他HPLC檢測圖譜。
【具體實施方式】
[0038] 實施例1
[0039] 本實施例中，制備依帕司他C晶型的方法包括如下步驟：
[0040] 1)將25g依帕司他粗品用450g96%乙酸溶解，加熱回流30min后趁熱過濾；
[0041] 2)降溫至10°C充分析晶，過濾，干燥得到依帕司他粗精品15. 3g;
[0042] 3)向依帕司他粗精品中加入69ml丙酮，攪拌加熱回流20min;
[0043] 4)趁熱過濾得到依帕司他精品，烘干。
[0044] 得到類白色結晶性粉末9. 2g，得率36. 8%，其HPLC檢測方法如下：
[0045] 十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸鹽緩沖溶液（0. 05mol/L磷酸二氫鉀溶 液用〇· 05mol/L磷酸氫二鈉溶液調節pH至6. 5)-乙腈（2:1)為流動相；檢測波長為280nm〇 檢測圖譜如圖5,Z異構體含量0. 05%。
[0046] 實施例2
[0047] 本實施例中，制備依帕司他C晶型的方法包括如下步驟：