生物降解性材料的制作方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種生物降解性材料。
【背景技術】
[0002]作為支架、骨固定構件等應用于生物體中的理想的構件，正在研究以生物降解性的聚合物作為基材的生物體材料。
[0003]例如，專利文獻1中，記載有一種血管用支架，其由將L一體的光學純度設為給定的范圍、且將重均分子量設為給定的范圍的聚乳酸(PLLA)形成，在植入生物體內后，在生物體內被分解而消失。
[0004]然而，在將此種生物降解性的聚酯應用于生物體中的情況下，聚酯在體內被分解時會產生顯示酸性的分解產物，可能引起炎癥，該情況被當作問題。
[0005]針對此種問題，專利文獻2中，記載有一種支架，其不僅含有作為生物降解性聚合物的聚乳酸，而且還含有用氫氧化鈣等堿性無機材料處理了的磷酸鈣(例如羥磷灰石等)，從而可以將酸性的生物降解性聚合物分解產物中和。
[0006]現有技術文獻
[0007]專利文獻
[0008]專利文獻1:日本特開2011 - 031064號公報
[0009]專利文獻2:日本特開2007 - 313009號公報
[0010]然而，專利文獻2中記載的支架除了未必可以說充分的機械強度以外，還有中和聚酯分解產物的酸性成分的效果不充分的情況，因而會有無法充分地抑制生物體內的炎癥的情況。
【發明內容】
[0011]發明所要解決的問題
[0012]因而，本發明的目的在于，提供一種生物降解性材料，其不僅具有還考慮了在生物體內的利用的充分的機械強度，并且可以抑制由生物降解性聚合物的酸性分解產物造成的pH變化。
[0013]用于解決問題的方法
[0014]本發明人等進行了深入研究，結果發現，在配合有生物降解性的聚合物和磷酸鈣的生物降解性材料中，通過將磷酸鈣設為特定的粒徑，就可以長時間地抑制因聚合物被分解而造成的酸性成分的擴散，可以獲得具有足夠的機械強度的生物降解性材料，從而完成了本發明。即，本發明具有下述構成。
[0015]本發明提供一種生物降解性材料，是含有聚酯的生物降解性材料，其特征在于，含有平均粒徑為10?lOOOnm的磷酸鈣粒子。此處，磷酸鈣粒子的平均粒徑也可以是10?500nm。另外，磷酸鈣也可以是羥磷灰石。此外，磷酸鈣粒子也可以是燒成體。另外，磷酸鈣粒子的含量以所述材料的總質量作為基準，可以是0.1?50質量％。此外，該生物降解性材料也可以是體內留置型生物體材料用。
[0016]發明效果
[0017]可以提供如下的生物降解性材料，S卩，不僅具有還考慮了在生物體內的利用的充分的機械強度，而且可以抑制由生物降解性聚合物的酸性分解產物造成的pH變化。
【附圖說明】
[0018]圖1是表示實施例及比較例的膜的重量的經時變化的圖。
[0019]圖2是實施例及比較例的膜的表面性狀的SEM照片。
[0020]圖3是表示將實施例及比較例的各樣品浸漬在磷酸緩沖生理鹽水(PBS)中并在37°C下靜置后測定出回收的PLGA膜的重均分子量的結果的圖。
[0021]圖4是表示將實施例及比較例的各樣品浸漬在生理鹽水中并在37°C下靜置后測定出所得的溶液的pH的結果的圖。
【具體實施方式】
[0022]本實施方式的生物降解性材料是將特定粒徑的磷酸鈣配合在生物降解性聚酯基材中的材料。以下，對本實施方式的生物降解性材料的構成成分、組成、物性、制造方法及用途進行詳述。而且，本實施方式是一個例子，對于在技術方案的范圍中記載的發明的范圍內本領域技術人員可以想到的其他方式或各種變更例，也屬于本發明的技術范圍。
[0023]《生物降解性材料的構成成分》
[0024]對本實施方式的生物降解性材料的構成成分進行說明。本實施方式的生物降解性材料是以生物降解性聚酯作為基材、在該基材中混入了羥磷灰石粒子的材料。以下，對作為本實施方式的生物降解性材料的原材料的聚酯(聚酯基材)及磷酸鈣粒子進行說明。
[0025]<聚酯基材>
[0026]本實施方式的生物降解性材料以聚酯作為基材。通過將該聚酯設為生物降解性的聚酯，在將此種材料應用于例如生物體內的情況下，隨著長年在體內被分解，最終將不會殘留于體內(不會作為異物殘留于體內)。此處，所謂生物降解性聚酯，可以例示出以脂肪族二羧酸和脂肪族二醇作為主成分縮聚而得的脂肪族聚酯、將環狀內酯類開環聚合而得的脂肪族聚酯、合成系脂肪族聚酯、在菌體內被生物合成的脂肪族聚酯等結晶性樹脂等。作為脂肪族聚酯樹脂，例如可以例示出聚草酸酯、聚琥珀酸酯、聚羥基丁酸、聚二乙醇酸丁二醇酯、聚己內酯、聚二氧六環酮(術y 9才年寸乂 y )、例如乳酸、蘋果酸或乙醇酸等含氧酸的聚合物或它們的共聚物等羥基羧酸系脂肪族聚酯樹脂等。其中，從成形性、耐熱性、抗沖擊性及生物降解性等方面考慮，優選羥基羧酸系脂肪族聚酯樹脂(特別是聚乳酸)。
[0027]<磷酸鈣粒子>
[0028]下面，對本實施方式的生物降解性材料中所用的磷酸鈣粒子的種類、作為優選方式的燒成體、粒徑、制造方法進行說明。
[0029](種類)
[0030]磷酸鈣為由鈣離子和磷酸根離子構成的鹽，具體而言，可以例示出磷酸一鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣U —磷酸三鈣或β —磷酸三鈣)、磷酸四鈣、磷酸八鈣、磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣、羥磷灰石(HAp)、氟磷灰石(FAp)、碳酸磷灰石(CAp)、銀磷灰石(AgHAp)等。它們當中，通過將磷酸鈣粒子設為羥磷灰石粒子，可以提高酸中和能力，因此特別合適。而且，此處所說的輕磷灰石(HAp:Hydroxyapatite)，是指以化學式Ca1() (P04) 6 (OH) 2表示的堿性的磷酸鈣。
[0031](燒成體)
[0032]作為磷酸鈣粒子，適合使用被燒成了的磷酸鈣粒子(以下稱作燒成磷酸鈣粒子等。)。通過對磷酸鈣粒子進行燒成(例如在800°C下1小時)，粒子的結晶性就會提高，并且多個一次粒子的凝聚體因熱而熔接，成為更加牢固且穩定的粒子。而且，對于磷酸鈣粒子是否被燒成，可以根據該粒子的結晶性的程度進行判斷。磷酸鈣粒子的結晶性的程度可以利用X射線衍射法(XRD)測定，表示各結晶面的峰的半值寬度越窄，則可以說結晶性越高。例如，在磷酸鈣為羥磷灰石的情況下，本方式的所謂燒成羥磷灰石粒子，是指d = 2.814時的半值寬度為0.8以下(適合為0.5以下)的高結晶性的羥磷灰石粒子。
[0033]磷酸鈣粒子因被燒成而成為更加牢固且穩定的粒子。因而，燒成磷酸鈣粒子在與酸性成分的中和反應中在平穩地溶解的同時還會發揮所需的酸中和能力，并且在利用酸性成分將粒子溶解時粒子也很難崩潰，因此可以更長時間地發揮酸中和能力。
[0034](粒徑)
[0035]本實施方式的生物降解性材料中所用的磷酸鈣粒子的粒徑為10nm以上lOOOnm以下。在將本實施方式的生物降解性材料應用于生物體內的情況下，隨著聚酯基材的分解，一部分的磷酸鈣粒子從聚酯基材中脫落，被向生物體內放出。此處，在使磷酸鈣粒子的粒徑小于10nm的情況下，向生物體內放出的磷酸鈣粒子因磷酸鈣粒子過小，而有可能很容易地透過生物體的血管內皮細胞間的間隙(一般認為是15?20nm。)并擴散。與之相反，通過使磷酸鈣粒子的粒徑為10nm以上(與存在于血管內皮細胞間的間隙的大小接近或在其以上的粒徑)，則難以進行穿過血管內皮細胞間的間隙的磷酸鈣粒子的擴散(換言之，磷酸鈣粒子容易存留在因聚酯基材分解而產生的酸性成分的存在區域)。由此，配合存在于聚酯基材內部(或表面)的磷酸鈣粒子，可以使從聚酯基材中放出的磷酸鈣粒子也作為酸中和成分參與。另一方面，在使磷酸鈣粒子的粒徑大于lOOOnm的情況下，磷酸鈣粒子在分散于聚酯基材中時，可以成為該聚酯基材中的缺陷，因此生物降解性材料的機械強度可能被大幅度降低。另外，在磷酸鈣粒徑過大的情況下，磷酸鈣粒子容易從聚酯基材中脫落，對因聚酯基材分解而產生的酸性成分的中和能力降低(不能保持生物降解性材料整體的pH穩定性)。為了進一步提高此種效果，即，在充分地發揮磷酸鈣粒子的功能的同時，防止分解性材料的機械強度的降低，磷酸鈣粒子的粒徑更適合為10nm以上且為500nm以下。
[0036]此外認為，在磷酸鈣粒子的粒徑大的情況下(例如使粒徑為lOOOnm以上的情況下)，在聚合物被分解時，在全部粒子因酸的中和而被消耗前，容易保持粒子形狀不變地從聚酯基材中脫落(在因酸的中和而被消耗前，從聚酯基材中脫落的粒子變多)。此外認為，在像這樣粒徑大的粒子從聚酯基材中脫落時，表面性狀(例如裂紋或孔洞等的存在量)根據形成于該脫落部位的孔等而大幅度變化。也可以預計到，像這樣，在磷酸鈣粒子的粒徑大的情況下，在聚合物被分解時，生物降解性材料的性狀(生物降解性材料的重量、特別是生物降解性材料的表面性狀等)容易變化，容易在與該生物降解性材料接觸的部位的血流中產生紊流(容易擾亂血流)。
[0037]而且，本實施方式的生物降解性材料中所用的磷酸鈣粒子的所謂粒徑，是指利用以下的方法得到的數值。在拍攝磷酸鈣粒子而得的SEM圖像中，在粒子上引出其兩端位于粒子的外周上的2條線段。此時，一方的線段設為其長度為最大的線段。此外，在該線段的中點，相互正交地引出另一方的線段。將像這樣引出的2條線段中的短的一方的線段的長度設為短徑，將長的一方的線段的長度設為長徑。繼而，求出從長徑大的粒子中依次選擇的150個粒子中的該長徑的平均值，作為粒徑。
[0038](制造方法)
[0039]作為本實施方式的磷酸鈣粒子，只要使用以一般的磷酸鈣粒子的制造方法制造的磷酸鈣粒子即可。可以舉出溶液法(濕式法)、干式法或熱水法等，特別是在工業上大量生產時，使用溶液法(濕式法)。所謂溶液法(濕式法)，是通過在中性或堿性的水溶液中使鈣離子與磷酸根離子反應而合成的方法，有借助中和反應的粒子、使鈣鹽與磷酸鹽反應的粒子。另外，也可以對一次粒子進行燒成等，形成使粒子凝聚的粒徑更大的粒子，或形成更加致