一種他替瑞林及其中間體的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及藥物化學領域，具體設及用于改善脊髓小腦變性患者的運動失調的藥 物他替瑞林及其中間體一種新的制備方法。。
【背景技術】
[0002] 脊髓小腦共濟失調（spinocerebellarataxias,SCAs)舊稱常染色體顯性共濟失 調，是一組W共濟失調、辨距不良為主要臨床表現的中樞神經系統慢性變性疾病。由于該 病是遺傳性疾病，到目前為止還沒有一種有效的治療方法。對共濟失調唯一認可的藥物為 TRH。然而，臨床研究顯示因TRH在體內快速代謝降解，半衰期僅4-5min，作用時間太短，因 此，人們通過修飾或改變TRH分子結構W增強其生物活性，延長半衰期，先后有近百種TRH 衍生物被人工合成，其中，他替瑞林為治療脊髓小腦變性最為有效的TRH衍生物。
[000引他替瑞林燈altirelin)，化學名稱（4巧-N-[牌)-2-1-[牌)-2-氨基甲酯基化咯 燒-1-基]-3- (1H-咪挫-4-基）-1-氧代丙-2-基]-1-甲基-2,6-二氧代-1，3-二氮雜 己環-4-甲酯胺（如式I所示），
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[0005] 他替瑞林由田邊Ξ菱制藥株式會社研制開發，2000年9月首次在日本上市，上市 劑型和規格為5mg片劑，臨床用于改善脊髓小腦變性患者的運動失調。本品未被載入國外 藥典，目前在我國尚未上市及銷售。他替瑞林結構主要有Ξ部分組成：組氨酸部分，甲基乳 清酸部分，脯氨酷胺（脯氨酸）部分。根據目前的文獻報道，主要有五條合成路線。不同 工藝的主要差異在于Ξ部分組合順序的不同，酷胺鍵的形成方法不同，W及是否采用不同 的保護基團。他替瑞林分子中的Ξ個片段組成均為手性分子，其不管采用何種組合順序及 方式制備他替瑞林，都需進行不同程度的保護與脫保護反應步驟。
[0006]CN85105655A公開了一種制備他替瑞林的方法，其合成策略是采用化合物A(甲基 乳清酸部分）與化合物Β-?α-組氨酸部分脯氨酸部分）先縮合制備化合物C-1，然后 使用Pd/c/肥脫掉化合物C-1分子中k脯氨酸部分的保護基，最后使化合物C-2分子中的 k脯氨酸部分與NH3縮合制備得到他替瑞林（目標分子）。本條路線主要存在W下幾個缺 點，一是制備化合物B-1比較繁瑣，需要分別對k組氨酸部分與k脯氨酸部分進行兩次保 護，脫保護步驟。導致合成路線較長，不但導致合成效率低下，也會降低最終收率。二是制 備他替瑞林過程中，需要多次（Ξ次）使用到價格比較昂貴的縮合劑把他替瑞林分子中Ξ個不同的片段進行結合。多次使用縮合劑，加大了分離純化各中間體及成品的難度。導致 最終收率進一步降低。Ξ是從合成策略的設計上講，化合A與化合物Β-1的合成難度及價 格較高。兩者縮合之后還需進行兩步反應。導致化合A與化合物B-1的利用率低，從而提 高了合成制備他替瑞林的制備成本。由于此種制備他替瑞林的方法的諸多缺陷，可W斷定 此方法不適合于規模化或工業化生產對他替瑞林制備的要求。
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[0008]CN85105655A公開的第二種制備他替瑞林的方法，其合成策略是采用化合物 A-6(甲基乳清酸部分）與化合物Cα-組氨酸部分脯氨酷胺部分）先縮合制備化合物 C-3,最后用氨甲醇溶液脫苯甲酯基得到他替瑞林（目標分子）。本制備方法存在的主要問 題（缺陷）是化合物A-6的5位酷胺使用了苯甲酯基保護，但保護5位酷胺最大的效果只是 制備化合物A或者化合物A-6過程中，提高了使用鋼氨與艦甲燒進行甲基化反應的選擇性。 對后續縮合反應并未有任何改善的效果，反而經過縮合反應后，仍需要進行脫保護反應，同 樣會導致化合物A-6及化合物C的利用率降低。需要提及的是他替瑞林在堿性條件下容易 降解或消旋產生更多的雜質。而本方法最后一步使用氨甲醇溶液脫保護，容易產生更多的 雜質，從而加大了分離純化產品的難度，間接造成收率降低。鑒于本方法存在的問題，顯然 采用本方法制備他替瑞林是不經濟的。
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[0010] CN85105655A公開的第Ξ種制備他替瑞林的方法，其合成策略是采用化合物A(甲 基乳清酸部分）與化合物〇α-組氨酸部分）先縮合制備化合物D-1，然后化合物D-1經Pd/ C/H2脫保護后制備得到化合物D-2,最后化合D-2與k脯氨酷胺縮合制備得到他替瑞林 (目標分子）。此種制備方法與前兩種方法的組合順序有一些不同，路線較短。但仍然存在 W下幾個影響收率及成本的問題，首先是需要多次（二次）使用到價格比較昂貴的縮合劑 把他替瑞林分子中Ξ個不同的片段進行結合。多次使用縮合劑，加大了分離純化各中間體 及成品的難度。導致最終收率進一步降低。其次是化合物A(甲基乳清酸部分）與化合物 Dα-組氨酸部分）縮合制備化合物D-1的過程中，反應選擇性較差，化合物Dα-組氨酸部 分）咪挫上的ΝΗ與伯胺Ν肥在文獻提供的反應條件下。都可W與化合物A中的簇基縮合。 從而導致價格較貴的原料化合物A利用率降低。不難看出，此種制備方法較適合于小規模 樣品的制備。對于成本要求較高的規模化工業生產是不利的。
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[0012] CN85105655AXN103588862A公開的第四種制備他替瑞林的方法，其合成策略是采 用化合物A(甲基乳清酸部分）與化合物Eα-組氨酸部分脯氨酷胺部分）先縮合制備 化合物E-1，最后用25 %的氨甲醇溶液脫保護基得到目標產物。本方法與路線二相似，所不 同的是路線二保護的是化合物A，而路線四保護的是化合物E。單純考慮把化合物E中的咪 挫NH保護后與化合物A縮合是沒有問題的，可W起到提高反應選擇性的目的。但是如果從 制備化后物E及最終的脫保護反應整體放在一起綜合考慮。我們會發現前期制備化合物E 過程中需要對α-組氨酸部分）咪挫上的NH與伯胺NH2分別采用不同的保護策略及脫保護 方法。從而導致制備化合物Ε的難度及步驟延長，總體來看。合成收率及雜質控制并不理 想。同樣地，本方法最后一步亦使用氨甲醇溶液或酸性溶液脫保護，容易產生更多的雜質， 從而加大了分離純化產品的難度，間接造成收率降低。鑒于本方法存在的問題，顯然采用本 方法制備他替瑞林是不經濟的。
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[0014]CN85105655A、《J.Am.Chem.Soc.》1954 年第 76 卷第 5 期，1326-1328 頁、《Bulletin ofthechemicalsocietyofJapan》1971 年第 44 期，1689-1691 頁、CN102002004A、 《Journalofmedicinalchemistry》1990 年第 33 卷第8期，2130-2137 頁報道的制備他 替瑞林的技術方法，其合成策略是采用化合物A(甲基乳清酸部分）與化合物ca-組氨酸 部分脯氨酷胺部分）一步縮合制備即可得到他替瑞林（目標分子）。縱觀整個合成路 線，只有一次使用且是最后一步使用到價格昂貴的縮合劑。從成本控制及化合物A及化合 物C兩個原料的利用率角度看，比W上提及的路線要優。但本方法合成路線較長，本發明人 在重復其實施方法時，發現存在的問題主要體現在W下幾個方面。一是制備化合物A的過 程中需要使用到諸如氯甲酸甲醋，艦甲燒等劇毒品。同時反應過程中還需要使用到鋼，鋼氨 等強堿。使用運些試劑對于產品的規模化生產提出了較高的勞動保護及設備要求。加之制 備化合物A過程中，關環反應收率很低（收率不高于30% )，甲基化選擇性又不高（收率不 高于50% )，從而導致制備化合物A或其衍生物生產成本居高不下。二是從化合物B制備 化合物C的脫保護反應過程中，使用到高濃度（48% )的漠化氨乙酸溶液（強酸性液體） 進行脫保護反應。使用高濃度（48%)的漠化氨乙酸溶液（強酸性液體）對反應的設備要 求很高，同時反應生成的副產物漠節，后續抽濾過程中，不可避免的會隨結晶溶劑酸揮發出 來。即使在較低濃度時，也可對操作者眼睛產生很強的刺激性（催淚）。由于化合物C的氨 漠酸鹽具有很強的吸水性，放置空氣中很容易潮解。從而使產品結晶分離及后續的干燥需 要特殊的設備（干燥過程有強酸性氣體）及苛刻的操作條件。較難的操作條件及控制措施 給規模化工業生產帶來很大的挑戰，稍有不慎就容易導致產品批與批之間的質量波動情況 很大。更嚴重的還可導致后續反應不完全，產品質量出現問題。運些都直接或間接提高了 制備他替瑞林的合成制備成本。
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[0016] 現有技術中制備他替瑞林的技術方案存在的主要問題歸結起來主要為：（一）部分 方法制備路線較長，合成制備過程中反復使用保護及脫保護策略，且保護及脫保護方法共 性不足；（二）部分合成制備路線合成設計策略不科學，價格昂貴的原料利用率不高；且部 分方法為縮短合成步驟，多次使用制備小量規模樣品的昂貴