一種奧拉帕尼的晶型及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明設及晶型領域，尤其設及一種奧拉帕尼的晶型及其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002] 奧拉帕尼，化學名為4-巧-(4-環丙烷幾基贓嗦-1-幾基）-4-氣芐基]-2H-獻 嗦-1-酬，英文名為Olaparib，結構式如下：
[0003]
[0004] 奧拉帕尼（Olaparib)是由阿斯利康（AstraZeneca)的全資子公司Kudos制藥公 司研發的一種小分子，強效口服PARP抑制劑，它通過抑制腫瘤細胞DNA損傷修復，促進腫瘤 細胞調亡，從而可增強放療W及燒化劑和銷類藥物化療的療效，主要用于治療乳腺癌基因 一號度RCA-1)、乳腺癌基因二號度RCA-2)的基因突變癌，給基因主要存在于乳腺癌，卵巢 癌和前列腺癌。 陽0化]奧拉帕尼屬于難溶性藥物，常常制備成固體制劑給藥，而對于晶型藥物的固體制 劑來說，制劑的穩定性W及溶出度與原料藥的晶型有很大的關系，目前，由庫多斯藥物有限 公司在CN101528714B中公開了奧拉帕尼無溶劑化物的晶型A，其X-射線粉末衍射圖（2Θ) 在 12.0。、17.8。、21. 1。、22. 3。、29. 2。、10. 5。、14. 0。、21.7。、24. 3。、26. 1。存在特 征峰，DSC顯示在210.rC±rC存在吸熱峰，該晶型穩定性好，但是其粒度較大，不利于奧 拉帕尼從制劑中溶出。
【發明內容】
[0006] 有鑒于此，本發明所要解決的技術問題在于提供一種奧拉帕尼的晶型及其制備方 法和應用，本發明提供的晶型奧拉帕尼的粒度小，溶出速度快。
[0007] 本發明提供了一種奧拉帕尼的新晶型，其特征在于，使用化K。福射，W20角 度表示的粉末X射線衍射在 22. 9 + 0. 5,23. 4 + 0. 5,21. 0 + 0. 5,17. 1 + 0. 5,17. 3 + 0. 5， 14. 2 + 0. 5, 15. 0 + 0. 5, 13. 5 + 0. 5, 18.6+ 0. 5,20.6+ 0. 5, 10. 2 + 0. 5,20. 3 + 0. 5， 21. 9 + 0. 5,25.8+ 0. 5,26. 5 + 0. 5 有衍射峰。
[0008] 本發明還提供了一種本發明所述的晶型的奧拉帕尼的制備方法，包括：
[0009] 1)將奧拉帕尼與溶劑混合回流，得到奧拉帕尼溶液，
[0010] 所述溶劑為正丙醇、異丙醇、正下醇、異下醇和叔下醇中的一種或幾種；
[0011] 2)將奧拉帕尼溶液過濾，冷卻，得到所述的奧拉帕尼晶型。
[0012] 優選的，所述奧拉帕尼與所述溶劑的用量比為Ig: (8~20)血。
[0013] 優選的，所述冷卻為自然冷卻。
[0014] 優選的，所述步驟2)還包括將得到的所述奧拉帕尼晶型干燥，
[0015] 所述干燥的溫度為40~70°C。
[0016] 本發明還提供了一種奧拉帕尼的混合晶型，包括本發明所述的晶型的奧拉帕尼。
[0017] 本發明還提供了一種治療癌癥的藥物，包括本發明所述的晶型的奧拉帕尼或本發 明所述的混合晶型的奧拉帕尼，W及藥學上可接受的賦形劑。
[0018] 優選的，所述癌癥為乳腺癌、卵巢癌、膜腺癌或前列腺癌。
[0019] 優選的，所述藥物的劑型為粉劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、丸劑、糊劑、緩釋制劑或控 釋制劑。
[0020] 優選的，所述賦形劑為潤濕劑、分散劑、抑調節劑、抗氧劑、填充劑、稀釋劑、潤滑 劑、增溶劑、助懸劑、矯味劑、粘合劑、崩解劑、滲透壓調節劑、絮凝劑、抗粘劑、助懸劑、乳化 劑和防腐劑中的一種或幾種。
[0021] 與現有技術相比，本發明提供了一種新晶型的奧拉帕尼，使用化K。福射，W2Θ 角度表示的粉末X射線衍射在 22. 9 + 0. 5,23. 4 + 0. 5,21. 0 + 0. 5,17. 1 + 0. 5,17. 3 + 0. 5， 14. 2 + 0. 5, 15. 0 + 0. 5, 13. 5 + 0. 5, 18.6+ 0. 5,20.6+ 0. 5, 10. 2 + 0. 5,20. 3 + 0. 5， 21. 9 + 0. 5,25.8+ 0. 5,26. 5 + 0. 5有衍射峰，且本發明所述的晶型奧拉帕尼的粒度為〇5。為 2. 45微米，粒度較小，進而使得其作為制劑時，溶出速度快，提高了產品的藥效；且本發明 提供的制備方法簡單，得到的晶型奧拉帕尼性能也穩定。
【附圖說明】 陽02引圖1為本發明實施例1制備得到的新晶型奧拉帕尼的X-射線衍射圖；
[0023] 圖2為本發明實施例1制備得到新晶型奧拉帕尼的DSC圖；
[0024] 圖3為對比例1制備得到的晶型A奧拉帕尼的X-射線粉末衍射圖。
【具體實施方式】
[0025] 本發明提供了一種奧拉帕尼的新晶型，其特征在于，使用化K。福射，W20角 度表示的粉末X射線衍射在 22. 9 + 0. 5,23. 4 + 0. 5,21. 0 + 0. 5,17. 1 + 0. 5,17. 3 + 0. 5， 14. 2 + 0. 5, 15. 0 + 0. 5, 13. 5 + 0. 5, 18.6+ 0. 5,20.6+ 0. 5, 10. 2 + 0. 5,20. 3 + 0. 5， 21. 9 + 0. 5,25.8+ 0. 5,26. 5 + 0. 5 有衍射峰。
[00%] 具體的，本發明所述的奧拉帕尼的新晶型的X射線衍射的詳細參數見表1，表現為 衍射峰位置：2Θ值（° );衍射峰相對強度：峰高值化ei曲t% )。
[0027] 表1奧拉帕尼新晶型的X射線衍射結果
[0028]
陽〇巧]應該理解，X射線粉末衍射圖的2Θ值可在機器之間或樣品之間稍有變化，其數值 可能相差大約0. 5個單位，或者相差大約0. 4個單位，或者相差大約0. 3個單位，或者相差 大約0.2個單位，或者相差大約0.1個單位，因此所引用的數值不能解釋為絕對值。同樣應 該理解，峰高的大小同樣可能相差大約5個單位，或者相差大約4個單位，或者相差大約3 個單位，或者相差大約2個單位，或者相差大約1個單位，因此包括于本發明中的XRTO跡線 (trace)強度為說明性的，并非意欲用于絕對比較。
[0030]作為優選，本發明提供的奧拉帕尼的晶型，使用化K。福射，W 2 Θ角度表示的粉 末X射線衍射在 22. 9 + 0. 4,23. 4 + 0. 4,21. 0 + 0. 4,17. 1 + 0. 4,17. 3 + 0. 4,14. 2 + 0. 4， 15. 0 + 0. 4, 13. 5 + 0. 4, 18.6+ 0. 4,20.6+ 0. 4, 10. 2 + 0. 4,20. 3 + 0. 4,21. 9 + 0. 4， 25.8+ 0. 4,26. 5 + 0. 4 有衍射峰。
[0031] 作為優選，本發明提供的奧拉帕尼的晶型，使用化K。福射，W2Θ角度表示的粉 末X射線衍射在 22. 9 + 0. 3,23. 4 + 0. 3,21. 0 + 0. 3,17. 1 + 0. 3,17. 3 + 0. 3,14. 2 + 0. 3， 15. 0 + 0. 3, 13. 5 + 0. 3, 18.6+ 0. 3,20.6+ 0. 3, 10. 2 + 0. 3,20. 3 + 0. 3,21. 9 + 0. 3， 25.8+ 0. 3,26. 5 + 0. 3 有衍射峰。
[0032]作為優選，本發明提供的奧拉帕尼的晶型，使用化K。福射，W 2 Θ角度表示的粉 末X射線衍射在 22. 9 + 0. 2,23. 4 + 0. 2,21. 0 + 0. 2,17. 1 + 0. 2,17. 3 + 0. 2,14. 2 + 0. 2， 15. 0 + 0. 2, 13. 5 + 0. 2, 18.6+ 0. 2,20.6+ 0. 2, 10. 2 + 0. 2,20. 3 + 0. 2,21. 9 + 0. 2， 25.8+ 0. 2,26. 5 + 0. 2 有衍射峰。
[0033] 作為優選，本發明提供的奧拉帕尼的晶型，使用化Κ。福射，W2θ角度表示的 粉末X射線衍射 22. 9 + 0. 1,23. 4 + 0. 1,21.0 + 0. 1,17. 1 + 0. 1,17. 3 + 0. 1,14. 2 + 0. 1， 15. 0 + 0. 1，13. 5 + 0. 1，18.6+ 0. 1，20.6+ 0. 1，10. 2 + 0. 1，20. 3 + 0. 1，21. 9 + 0. 1， 25.8+ 0. 1,26. 5 + 0. 1 有衍射峰。
[0034] 此外，本發明還通過差示掃描量熱技術對所述的新晶型進行了分析，在使用差示 掃描量熱技術進行分析時，表現為當升溫速率為每分鐘10°c的DSC圖譜中存在1個吸熱峰 在175. 3°C±rC處，其譜圖基本如圖2所示。
[0035] 應該理解，與X射線粉末衍射圖數值可能有偏差具有相似情況，差示掃描量熱技 術所引用的數值也不能解釋為絕對值。
[0036] 在本發明中，將本發明制備得到的奧拉帕尼晶型定義為奧拉帕尼新晶型。
[0037] 本發明還提供了一種本發明提供的晶型奧拉帕尼的制備方法，包括：
[0038] 1)將奧拉帕尼與溶劑混合回流，得到奧拉帕尼溶液，
[0039] 所述溶劑為正丙醇、異丙醇、正下醇、異下醇和叔下醇中的一種或幾種； W40]。將奧拉帕尼溶液過濾，冷卻，得到所述晶型的奧拉帕尼。
[0041] 按照本發明，本發明將奧拉帕尼與溶劑混合回流，得到奧拉帕尼的飽和溶液；所述 溶劑優選為正丙醇、異丙醇、正下醇和叔下醇中的一種或幾種；所述奧拉帕尼與所述溶劑的 用量比優選為Ig: (8~20)血，更優選為Ig: (10~15)血，最優選為Ig: (12~14)血。
[0042] 本發明還將得到的奧拉帕尼溶液過濾，冷卻，干燥得到所述晶型的奧拉帕尼；所述 過濾優選為將熱的奧拉帕尼溶液過濾，即熱過濾；所述冷卻優選為自然冷卻，即將熱過濾 的奧拉帕尼溶液自然冷卻至室溫，更優選為將熱過濾的奧拉帕尼溶液攬拌下自然冷卻至室 溫；本發明還包括將冷卻析出的奧拉帕尼與溶劑分離，所述分離的方法優選為固體過濾或 離屯