一種鄰苯二胺縮苯甲醛雙席夫堿鈀配合物催化合成氟苯水楊酸的方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及一種鄰苯二胺縮苯甲醒雙席夫堿鈕配合物催化合成氣苯水楊酸的方 法，屬于精細有機催化合成領域。
【背景技術】
[0002] 氣苯水楊酸是一種新型非醬體類消炎鎮痛藥，臨床上具有治療風濕性關節炎、類 風濕性關節炎、骨關節炎、扭傷勞損和鎮痛的作用，且神經過敏性藥效和抗關節炎效果分別 是阿司匹林的20倍和9倍。乙酷基的去除和二氣苯基的引入，使得其抗炎作用更強，鎮痛 作用更強且長效。氣苯水楊酸不具有化學乙酷化環氧化酶的能力，對腸胃道刺激輕，很少引 出血反應，具有更好的人類耐受性。由于其療效顯著、副作用小，氣苯水楊酸成為阿司匹林 最具發展前景的替代品。
[0003] 專利USP4131618報道了 2' ,4'-二氣-4-徑基-1,1'-聯苯中酪徑基的乙酷 基衍生物在二氧化碳壓力和高溫下簇化得到氣苯水楊酸，其弊端在于有大量二氧化碳存在 下不可避免產生聚簇酸衍生物。專利USP4225730W2,4-二氣苯胺為原料，先將其重氮化， 然后引入芳基，視引入芳基所帶官能團的情況再引入其它需要的基團如徑基、簇基等。反應 要經過重氮化、酷化、氧化、水解、簇化五步完成，過程復雜，產率低。專利EP0101625報道了 由2' ,4'-二氣-4-徑基-1,1'-聯苯或衍生物與堿性烷基碳酸鹽進行簇化得到氣苯水 楊酸。專利EP0028407報道了水楊酸甲醋與1,3-二氣苯進行偶聯反應，然后水解得到氣苯 水楊酸。專利USP5312975對其進行改進，選擇無區域選擇性問題的苯進行岡伯格-己赫曼 反應合成不對稱聯苯。運些現有技術存在的問題是需五步反應、區域性同分異構體不可控 審IJ、簇化反應條件苛刻、副產物多、產物純化困難、總收率低。
[0004] 專利EP0494419和專利USP5312975W2,4-二氣苯棚酸為原料、四（Ξ苯基麟） 鈕配合物為催化劑合成氣苯水楊酸，產率達到70%。專利CN104072364A報道了W純水為 溶劑，W氯化鈕與甘氨酸的配合物為催化劑催化5-漠水楊酸和2,4-二氣苯棚酸合成氣苯 水楊酸，收率90 %。目前已有技術存在催化劑對空氣與濕度敏感、反應條件苛刻、反應周期 長、反應中易析出鈕黑等問題。本發明采用鄰苯二胺、苯甲醒、氯化鈕合成鄰苯二胺縮苯甲 醒雙席夫堿鈕配合物催化劑，催化劑制備過程簡單，用于一步法催化5-漠水楊酸、2,4-二 氣苯棚酸合成氣苯水楊酸，產品收率高，鈕黑析出少。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的在于提供一種鄰苯二胺縮苯甲醒雙席夫堿鈕配合物催化合成氣苯 水楊酸的方法。
[0006] 本發明的技術方案如下：
[0007] (1)將鄰苯二胺、苯甲醒、氯化鈕按1 : 2~3 : 1的摩爾比加入反應器中，再加 入與苯甲醒體積比為2~5 : 1的乙醇-冰醋酸混合液，于80~90°C攬拌回流反應4~8 小時，停止反應，冷卻到室溫，過濾所形成的棟黃色沉淀物，濾液經蒸饋回收重復使用，濾餅 用乙酸洗涂3次，常溫真空干燥0. 5~1小時，即得到鄰苯二胺縮苯甲醒雙席夫堿鈕配合物 催化劑，所述乙醇-冰醋酸混合液的體積比為50 : 1~2;
[0008] (2)將5-漠水楊酸、2,4-二氣苯棚酸、鄰苯二胺縮苯甲醒雙席夫堿鈕配合物催化 劑、堿、反應溶劑按一定比例加入到反應器中，攬拌混合，在70~150°C下反應120~240 分鐘，停止反應，過濾回收催化劑，向濾液中加入與反應溶劑體積比為10~20 : 1的去離 子水，煮沸10~30分鐘，冷卻到室溫，再加入質量分數為37. 5%的鹽酸調節反應混合物的 抑值至3~4,攬拌，至氣苯水楊酸絮狀沉淀物析出完全，過濾，蒸饋回收濾液中的反應溶 劑，用乙酸溶解濾餅，再水洗W除去水溶性雜質，取上層有機相用無水硫酸鋼干燥，過濾掉 無水硫酸鋼，蒸發濾液得氣苯水楊酸粗產品，再在乙醇-水溶液中重結晶，即得氣苯水楊酸 產品，產品通過紅外、iHNMR及高效液相色譜分析，得氣苯水楊酸產品收率。
[0009] 所加入的2,4-二氣苯棚酸與5-漠水楊酸的摩爾比為1~2 : 1、鄰苯二胺縮苯甲 醒雙席夫堿鈕配合物催化劑與5-漠水楊酸的摩爾比為0. 01~0. 02 : 1 ;
[0010] 所述的堿為碳酸鐘、氨氧化鐘、憐酸鐘、Ξ乙胺、二異丙胺的一種或幾種，其加入量 與5-漠水楊酸的摩爾比為1~4 : 1 ; W11] 所述的反應溶劑為N，N-二甲基甲酯胺水溶液或者甲醇水溶液，由1體積N，N-二 甲基甲酯胺或甲醇與0~1體積的去離子水混合而成，其加入量與5-漠水楊酸的摩爾比為 9 ~25 : 1 ;
[0012] 所加入乙酸溶解濾餅的質量比為5~10 : 1 ;
[0013] 所述重結晶乙醇-水溶液的乙醇與水的體積比為3 : 1，重結晶溫度為2~8°C， 重結晶時間為8~12小時。
[0014] 本發明的技術特點與效果是：
[0015] 目前已有技術存在催化劑對空氣與濕度敏感、反應條件苛刻、反應周期長、反應中 易析出鈕黑等問題。本發明采用鄰苯二胺、苯甲醒、氯化鈕合成鄰苯二胺縮苯甲醒雙席夫堿 鈕配合物催化劑，催化劑制備過程簡單，用于一步法催化5-漠水楊酸、2,4-二氣苯棚酸合 成氣苯水楊酸，產品收率高，鈕黑析出少。
【附圖說明】
[0016] 圖1為所合成的氣苯水楊酸產品紅外圖譜；
[0017] 圖2為所合成的氣苯水楊酸產品的氨譜圖；
[0018] 圖3為所合成的氣苯水楊酸產品的高效液相色譜圖，液相色譜的操作分析條件 為：流動相為甲醇：水：乙臘：冰醋酸=25 : 55 : 70 : 2、檢測波長254皿、流速1. 0血/ min、柱溫30°C、進樣量20μL。
【具體實施方式】
[0019] 實施例1
[0020] 將50mmol鄰苯二胺、llOmmol苯甲醒、50mmolPdClz加入到25ml乙醇中，加入 0. 5ml冰醋酸，90°C攬拌回流反應4h后，停止反應，冷卻到室溫，過濾所形成的棟黃色沉淀 物，濾液經蒸饋回收重復使用，濾餅用乙酸洗涂3次，常溫真空干燥1小時，即得到鄰苯二胺 縮苯甲醒雙席夫堿鈕配合物催化劑；
[0021] 將15臟〇12,4-二氣苯棚酸、10臟〇15-漠水楊酸、0.1臟〇1鄰苯二胺縮苯甲醒雙 席夫堿鈕