一種n(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的一水合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于結晶技術領域，特別涉及一種N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的一水合 物及其制備方法。
【背景技術】
[0002]N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺（L-Alany-L-glutamine)分子式為CsH15N304,分子量 為217. 22,其化學結構式如（I)所示。
[0003]
[0004]N(2)-L_丙氨酰-L-谷氨酰胺是腸外營養的一個重要的組成部分，人們已經證明 了N(2)_丙氨酰一谷氨酰胺具有調節機體蛋白質合成、維持機體氮平衡、維護腸道完整性、 增強機體免疫力以及保護肝臟的功能。
[0005] 谷氨酰胺是體內含量最為豐富的氨基酸之一，但由于谷氨酰胺的水溶性（36g/L) 不好，故直接將谷氨酰胺用作腸外營養劑效果并不好。而谷氨酰胺與丙氨酸縮合形成的二 肽產物一一N(2)_丙氨酰-谷氨酰胺具有較好的水溶性（586g/L)。，丙氨酰一谷氨酰胺在進 入人體內可以很好的分解為丙氨酸和谷氨酰胺，且沒有任何副作用。丙氨酰一谷氨酰胺作 為一種腸外營養劑在治療和輔助治療許多疾病發揮出了許多顯著的功效。
[0006]N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備在國內外已有報道，專利CN10222844公開了 一種注射用N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制劑及其制備方法，解決產品中凍型不好、穩定性 和復水性差等問題。專利CN101062938A將L-丙氨酰-L-谷氨酰胺干燥粗品加入蒸饋水， 40~60°C攪拌溶解，置于0~5°C冰箱中放置10~12小時，析出晶體，過濾；再向濾液加 無水乙醇攪拌2小時，析出白色晶體，抽濾，收集冷卻結晶產品和溶析結晶產品，60°C真空 干燥6小時。該方法將冷卻結晶和溶析結晶分步操作，精制結晶過程繁瑣，加上粗品結晶， 共經歷了 3次精制結晶提純，耗時長。專利CN1786019A中粗品溶于水中，用丙酮或異丙醇 溶析，產率僅為90 %和85%。
[0007] 上述文獻方法對結晶過程沒有嚴格控制，得到的產品粒度較小、晶習不均一、產品 純度低，收率低、結晶度低且溶劑殘留高，從而影響產品的后處理及使用效果。
[0008] 為克服現有技術的不足，有必要發明一種粒度均勻、流動性好、不易聚結、安全可 藥用的L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新固體形態。本發明提供了一種N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨 酰胺一水合物的制備方法，制備得到粒度較大、晶習完整的晶體產品，且制備方法簡單、效 率高、收率高。
【發明內容】
[0009]為了解決這些問題，本發明的目的是提供一種N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的一 水合物及其制備方法。該水合物的純度在99. 9%以上，同時，該水合物晶體的外觀為棒狀， 而傳統穩定晶型為聚結狀，因此水合物產品具有更好的流動性和更高的堆密度，這顯著改 善了產品的包裝與運輸方便性。
[0010] 本發明的技術方案如下：
[0011] -種N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的一水合物；每摩爾N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨 酰胺分子中含有1摩爾水分子，結構式如下：
[0012]
[0013] 晶型用X射線粉末衍射測定，其X射線粉末衍射在衍射角2Θ= 7. 8±0. 1， 10. 9±0· 1，11. 9±0· 1，13. 6±0· 1，20. 6±0· 1，21. 3±0· 1，21. 7±0· 1，22. 2±0· 1， 23. 3 ±0. 1，23. 6 ±0. 1，24. 2 ±0. 1，26. 4 ±0. 1，27. 3 ±0. 1，27. 7 ±0. 1，32. 2 ±0. 1， 32. 6±0. 1和38. 6±0. 1處有特征峰。如圖1所示。
[0014]DSC在140-170°C處有吸熱峰，如圖2所示。
[0015] 本發明N(2)-L_丙氨酰-L-谷氨酰胺一水合物的熱重曲線見圖3,其失重為 7. 8%，N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺一水合物理論水含量為7. 65 %，與熱分析結果均較好 吻合，可以確定本發明新晶型中每個丙谷二肽分子結合1個結晶水，即新晶型是丙谷二肽 一水合物。
[0016] 本發明N(2)-L_丙氨酰-L-谷氨酰胺一水合物的電鏡照片見圖4。
[0017] 本發明N(2)-L_丙氨酰-L-谷氨酰胺一水合物和市售產品的粒度分布見圖5。
[0018] 本發明的N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的一水合物制備方法，將N(2) -L-丙氨 酰-L-谷氨酰胺溶于良溶劑中，在超聲波的裝置中于40~60°C的恒定溫度下攪拌溶解后， 將溶液降溫至20~25°C;再向所得的固液懸浮液中滴加溶析劑，溶析劑用量為良溶劑體積 的1~4倍；加完溶析劑后以1~3min/°C降溫速率將溶液降溫至1~5°C，繼續攪拌1~ 2h;然后將結晶后得到的固體懸浮液進行分離，干燥，得到N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺一 水合物結晶產品。
[0019] 所述方法中良溶劑選自超純水、二甲亞砜、三氟乙酸或乙腈中的一種或其中幾種 的混合溶劑。
[0020] 所述溶析劑選自乙醇、氯仿或乙酸丁酯中的一種或幾種的混合物。
[0021] 超聲波的功率為30~100W。
[0022] 所述干燥條件是：溫度為40~80°C，真空度為0. 05~0.IMPa，干燥時間為12~ Mlo
[0023] 所述溶析劑滴加速率為1~5mL/min。
[0024] 本發明提供的N(2)-L_丙氨酰-L-谷氨酰胺一水合物晶體具有以下優點：（1)晶 體主粒度增大，產品粒度分布均勻，Dv(50)增加360%以上；(2)產品流動性好，堆密度提高 18%以上；（3)結晶度高，純度達到99. 5%以上，熱穩定性好；同時產品收率在95%以上； (4)晶漿容易過濾、洗滌和干燥，工人的勞動強度低。
[0025] 本發明提供的N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺一水合物結晶制備方法，產品晶習更 好，堆密度更高，粒度分布更均勻，更有利于產品的后處理，在藥物制劑中有很大的優勢；同 時產品純度高、過程收率高。
【附圖說明】
[0026] 圖1 :N(2)-L_丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型的X射線粉末衍射圖譜；
[0027] 圖2:N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型的DSC圖譜；
[0028] 圖3 :N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型的TG圖譜；
[0029] 圖4 :N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型的SEM照片圖；
[0030] 圖5 :N(2)_L_丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型和市售產品的粒度分布圖；
【具體實施方式】
[0031] 實施例1
[0032] 將10gN(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺加入100ml的超純水中，在60°C恒定的溫度 下攪拌溶解完全，超聲波功率為100W，然后將溶液降溫至25°C，向固液懸浮液中滴加100ml 不良溶劑，不良溶劑為體積比為8:1的乙醇和乙酸丁酯的混合溶劑，滴加速率為lmL/min; 加完乙醇后以1°C/min降溫速率將溶液降溫至5°C，繼續攪拌lh;抽濾所得到的懸浮液，過 濾出的濕晶體產品在40°C下，真空度為0. 08MPa時干燥至恒重，得到N(2) -L-丙氨酰-L-谷 氨酰胺一水合物產品。其X射線粉末衍射在衍射角2Θ= 7. 7,10. 8,11. 9,13. 6, 20. 6， 21. 4,21· 8,22· 2,23· 3,23· 6,24· 2,26· 5,27· 3,27· 8,32· 1，32· 6 和 38. 6 處有特征峰，DSC 在142-165°C處有吸熱峰，TGA分析表明含有7. 73%的水分。該方法得到的水合物產品其 Dv(50)比常見的晶型高約348%，堆密度高18. 2%;最終晶體產品的純度為99. 9%，過程收 率 95. 5%。
[0033] 實施例2
[0034] 將l〇gN⑵-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺加入