一種5-甲基尿苷的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物中間體合成領域，具體設計一種5-甲基尿苷的合成方法。
【背景技術】
[0002] 5-甲基尿苷是生產抗艾滋病藥物AZT和d4T的主要中間體，合成方法分生物合成 法和化學合成法。生物合成法是利用微生物菌體內的核苷磷酸化酶進行生物轉化反應，得 到目標產物。另有報道[Hori]利用珠狀嗜熱芽孢桿菌（Bacillusstearothermophilus) 以肌苷和胸腺嘧啶為底物生物酶法合成了 5-甲基尿苷，但由于產率和反應物濃度低而沒 有實用價值，在反應液中添加了腺苷脫氨酶和黃嘌呤氧化酶，提高了轉化率，但這導致了合 成成本的大幅增加。后來又有發現乙酰短桿菌中嘌呤和嘧啶核苷磷酸化酶的活性很高，以 鳥苷和胸腺嘧啶為底物合成5-甲基尿苷。生物合成法充分利用酶的高效性、專一性和溫和 性，與傳統化學合成方法相比，生物法技術并不是很成熟，收率偏低，成本較高。
[0003] 化學合成法是以胸腺嘧啶和四乙酰核糖為起始原料，經硅甲化保護和縮合反應， 再醇解得到5-甲基尿苷。近年來經過不斷的工藝優化，化學合成法有效的解決了導構體分 離純化的困難，總產率可達90%以上。但化學合成法中需要用到保護基三甲硅烷，在實際生 產中，產生大量的硅醚廢液與氨廢氣，對環境十分不友好。其反應過程如下式所示：
[0004] (1)硅甲化保護：
[0005]
[0006] (2)縮合反應：
[0007]
[0008] (3)醇解：
[0009] MU J
[0010] 其中，化合物（II)的合成的具體反應機理如下：
[0011]
[0012] 該過程得到的副產物硅醚由于與溶劑發生共沸，無法有效地進行分離，既造成環 境污染，又導致了制備成本的升高。
【發明內容】
[0013] 本發明提供了一種5-甲基尿苷的合成方法，該合成方法對環境的污染小，并且降 低了生產成本。
[0014] 一種5-甲基尿苷的合成方法，包括如下步驟：
[0015] (1)胸腺嘧啶與六甲基二硅氮烷發生反應，得到化合物（I);
[0016] (2)步驟（1)得到的化合物（I)與四乙酰核糖在二氯甲烷中發生縮合反應，反應 完全之后，滴加醋酸進行分解反應，反應完全后對反應液進行蒸餾得到第一餾出液和第一 蒸饋母液；
[0017] 所述的第一餾出液含有化合物（II-2)和二氯甲烷的共沸物，向該餾出液中通入 氨氣反應得到六甲基二硅氮烷，返回步驟（1)中進行反應；
[0018] 所述的第一蒸餾母液含有5-甲基尿苷酰基取代物；其中，該蒸餾母液中所含有的 路易斯酸催化劑可以通過水洗操作除去；
[0019] (3)步驟（2)得到的蒸餾母液與氨甲醇溶液發生醇解反應，經過后處理得到所述 的5-甲基尿苷；
[0020] 其中，化合物（I)的結構為
匕合物（II-2)的結構為
5_甲基尿苷酰基取代物的結構；
[0021] 本發明中，步驟（2)的縮合反應到終點后，滴加醋酸破壞嘧啶環上的另一個三甲 基硅保護基，醋酸與化合物（II-1)反應生成化合物（II)和副產物（II-2)，通過共沸精 餾（二氯甲烷與副產物（II-2)共沸點為37. 6°C)分離出二氯甲烷與副產物（II-2)共 沸物（GC含量41~42%，折純后質量分數約30% )，然后往共沸物通氨氣，GC檢測化合物 (II-2) < 0. 5 %，停止通氨，經精餾分離出二氯甲烷+醋酸，最終得到98. 0 %以上六甲基二 硅氮烷，用于制備化合物（I)。該合成方法中通過將水替換為醋酸，避免了難回收的硅醚 的生成，減少了廢棄物的排放；同時，生成的副產物六甲基二硅氮烷為第一步的原料，降低 了成本，更適合工業化生生產。
[0022] 本發明中，步驟（2)的反應機理如下：
[0023]
(IT -2)
[0024] 作為優選，步驟（1)中，反應在硫酸銨的催化下進行，反應溫度為155~165°C。
[0025] 步驟（1)中，硫酸銨與胸腺嘧啶的摩爾比為0. 01~0. 1 :1，六甲基二硅氮烷的用 量為過量，一般為胸腺嘧啶質量的4~6倍左右，反應后過量的六甲基二硅氮烷可以通過蒸 餾進行回收套用，反應進行時不需要另外的溶劑。
[0026] 作為優選，步驟（1)中，反應產生的尾氣用無水甲醇進行吸收，得到氨甲醇溶液， 該氨甲醇溶液加入液氨調整濃度后，加入到步驟（3)中進行醇解反應。此時，徹底解決了 氨廢氣排放問題，吸收氨尾氣的氨甲醇濃度達5~8%，補加液氨后調節濃度可用于后續反 應。
[0027] 步驟（2)的縮合反應在路易斯酸的催化下進行，路易斯酸的種類可以按照本領域 的現有技術進行選擇，優選為四氯化錫，四氯化錫與化合物（I)的摩爾比為〇. 4~0. 6 :1 ; 化合物（I)與四乙酰核糖的摩爾比一般為1~1. 1 :1 ;二氯甲烷的用量無特別嚴格的要 求，質量一般為化合物（I)的10倍左右；縮合反應的溫度一般為二氯甲烷的回流溫度。
[0028] 在現有技術中，反應到終點后，加水洗滌路易斯酸催化劑，副產物（II-2)與水迅 速反應生成了硅醚，硅保護基也就轉化成了不易分離的硅醚，硅醚與反應溶劑共沸，不能很 好的分離出高純度（98. 0%以上）的硅醚，而共沸物只能以廢料的形式廢棄。縮合反應中的 副產物（II-2)與水迅速反應生成了硅醚。本發明的步驟（2)中，縮合反應完全后，通過滴 加醋酸能夠徹底解決硅醚廢料的問題。作為優選，步驟（2)中，所述的醋酸的滴加量為化合 物（I)摩爾量的1. 〇~1. 1倍。
[0029] 作為優選，步驟（2)中，所述的分解反應的溫度為室溫。
[0030] 作為優選，步驟（2)中，所述的第一餾出液收集時的溫度彡37. 6°C，第一餾出液中 化合物（II-2)的GC含量為41-42 %。
[0031] 作為優選，步驟（2)中，所述第一餾出液與氨氣的反應溫度為30~35°C。
[0032] 作為優選，步驟（2)中，第一餾出液與氨氣的反應完成后，進行如下后處理：
[0033] 對反應液進行蒸餾，得到第二餾出液和第二蒸餾母液；
[0034] 所述的第二蒸餾母液為所述的六甲基二硅氮烷，返回步驟（1)進行反應；
[0035] 所述的第二餾出液含有二氯甲烷和醋酸的混合物，將所述第二餾出液水洗后分 層，有機相為回收的二氯甲烷，水相為回收的醋酸水溶液，經過純化后分別套用至步驟（2) 中。將化合物（II-2)與氨氣反應后，形成的六甲基二硅氮烷同回收硅醚相比容易與二氯 甲烷進行分離，簡單的蒸餾得到六甲基二硅氮烷即可滿足套用的要求；餾出液中含有的二 氯甲烷和醋酸也可以通過水洗的方法分離，醋酸與水通過精餾可以得到可出售或可套用的 醋酸，此時，副產物和溶劑都得到了回收和套用，最大程度地減少了廢棄物的產生，而現有 技術中加水洗路易斯酸時，醋酸存在于廢水中，增加了廢水的C0D。
[0036] 步驟（3)中的氨甲醇溶液的濃度為8~12%左右，氨甲醇溶液與5-甲基尿苷酰基 取代物的質量比為1:1~1.2左右，所述的醇解反應的溫度一般選擇室溫即可。
[0037] 作為優選，步驟（3)中，所述的后處理操作如下：
[0038] 在60°C以下減壓回收反應溶劑，加甲醇重結晶，過濾，烘干得到所述的5-甲基尿 苷。
[0039] 同現有技術相比，本發明的有益效果體現在：
[0040] (1)將步驟⑴反應后的氨氣通入無水甲醇中回收，套用到后續步驟中，減少了廢 氣的排放；
[0041] (2)在步驟（2)的縮合反應完成之后，通過滴加醋酸將化合物（II-1)轉化為化合 物（II)和副產物（II-2)，然后通過蒸餾即可回收含硅化合物，提高了三