N2-糖基取代的1,2,3-三唑化合物及其合成方法與應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及N2-糖基取代的1，2, 3-三唑化合物及其合成方法與應用。
【背景技術】
[0002] 1，2, 3-三唑作為一類重要的雜環化合物，因其特殊的物化性質，如1，2, 3-三唑環 是酰胺鍵的電子等排體，對代謝性講解、氧化還原及在酸堿環境下都有很好的穩定性，而且 能夠參與氫鍵作用等，這些性質使得三唑環有利于和生物分子靶標結合，同時提高分子的 溶解性，因而在農業，醫藥，生命科學、材料化學、有機合成化學等領域都有廣泛的應用，現 已發現一些1，2, 3-三唑化合物具有生物活性在醫藥方面，大量的1，2, 3-三唑化合物被發 現具有潛在的抗菌，鎮痛，抗炎，局部麻醉，抗痙攣，抗腫瘤，抗瘧疾，抗病毒及抗癌活。
[0003] 因此，1，2, 3-三唑環作為構建生物活性的藥物分子片段具有很大的藥用潛力，設 計與合成新型1，2, 3-三唑化合物是藥物化學的研究熱點。
[0004] 糖是生命體中不可缺少的能量來源，其分解代謝產物可為人體內合成某些氨基 酸、脂肪、蛋白質以及膽固醇等物質提供原料。同時由于糖類化合物的結構特點以及良好的 生物相容性，現已被廣泛應用于藥物化學的研究。
[0005]因糖類化合物大多為多羥基化合物，水溶性較好，若將其與生物活性較好的雜環 化合物相結合，可提高雜環化合物的水溶性，以便更好地被人體所吸收，發揮最大藥效。其 次，由于糖類化合物具有特殊的生理功能，通常可作為藥物的靶點，若將具有良好生物活性 的雜環化合物與糖類化合物相結合，可增強雜環化合物物對某種病毒的靶向性。再次，含有 糖基的雜環化合物可能對產生某些疾病的酶具有抑制作用。因此，如何連接糖類與雜環化 合物生成新型化合物在醫藥方面具有重要的研究價值。
[0006] 糖尿病史一種體內胰島素相對或絕對不足或靶細胞對胰島素敏感性降低，或胰島 素本身存在結構上的缺陷而引起的碳水化合物、脂肪和蛋白質代謝紊亂的一種慢性病。其 主要特點是高血糖、糖尿。臨床上表現為多飲，多食、多尿和體重減少（即"三多一少"），可 使一些組織或器官發生形態結構改變和功能障礙，并發酮癥酸中毒、肢體壞疽、多發性神經 炎、失明和腎功能衰竭等，本病發病率日益增高，已成為世界性的常見病、多發病。
[0007] 目前1，2, 3-三唑糖綴合物已報道具有生物活性，然而現在所報道的1，2, 3-三唑 糖綴合物均為N1或N3取代的1，2, 3-三唑化合物，其合成基于端炔和有機疊氮化合物的 [3+2]環加成點擊反應，沒有N2-糖基團取代的1，2, 3-三唑化合物，其研究是一個空白。
【發明內容】
[0008] 本發明的主要目的是在于提出一類新型的N2-糖基取代的1，2, 3-三唑化合物，并 同時提供該類化合物的合成方法，其完善了糖基化的1，2, 3-三唑化合物的研究，在有機合 成方法學以及藥物化學中都具有重要意義。該類化合物對α-葡萄糖苷酶具有較強的抑制 能力，可進一步開發為用于治療及輔助治療2型糖尿病的藥品。
[0009] 本發明解決上述技術問題所采用的技術方案如下：Ν2-糖基取代的1，2, 3-三唑化 合物，其結構通式如下：
[0010]
[0011] 其中：R1為Η原子、鹵原子、1~6個碳原子的烷基、3~10個碳原子的烷氧基、芳 基、雜環基、苯甲酰基、甲酸基或氰基；R為氫、烷基、鹵原子、硝基、烷氧基或氰基，且位于芳 環的鄰、間、對位的單取代或多取代。
[0012] Ν2-糖基取代的1，2, 3-三唑化合物，其結構通式如下：
[0013]
[0014] 其中：R1為Η原子、鹵原子、1~6個碳原子的烷基、3~10個碳原子的烷氧基、芳 基、雜環基、苯甲酰基、甲酸基或氰基；R為氫、烷基、鹵原子、硝基、烷氧基或氰基，且位于芳 環的鄰、間、對位的單取代或多取代。
[0015] 按上述方案，所述的芳基為苯基或被F、Cl、Br、I、CN、N02取代苯基。
[0016] 按上述方案，所述的雜環基為吡啶、嘧啶、喹啉或異喹啉。
[0017] 按上述方案，所述的N2-糖基取代的1，2, 3-三唑化合物為消旋體、R型異構體或S 型異構體。
[0018] 所述的N2-糖基取代的1，2, 3-三唑類化合物的制備方法，包括有以下步驟：
[0019] 將1，2, 3-三唑類化合物和1-甲基-2, 3-0-異亞丙基-5-0-對甲苯磺酰基-D-呋 喃核糖加入到圓底燒瓶中，加入少量堿，加入溶劑，在70°C~100°C條件下反應6h，反應結 束后，停止加熱，用乙酸乙酯萃取，提取有機相，再次用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水 硫酸鈉干燥有機層，過濾，減壓濃縮得到N2-糖基取代的1，2, 3-三唑類化合物。
[0020] 所述的N2-糖基取代的1，2, 3-三唑類化合物的制備方法，包括有以下步驟：將 1，2, 3-三唑類化合物和1-甲基-2, 3-0-異亞丙基-5-0-對甲苯磺酰基-D-呋喃核糖加入 到圓底燒瓶中，加入少量堿，加入溶劑，在70°C~100°C條件下反應6h，反應結束后，停止加 熱，用乙酸乙酯萃取，提取有機相，再次用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥 有機層，過濾，減壓濃縮得到N2-糖基取代的1，2, 3-三唑類化合物，加入到稀酸的水溶液 中，70°C~100°C條件下反應兩天，反應結束后，停止加熱，用乙酸乙酯萃取，提取有機相，再 次用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥有機層，過濾，減壓濃縮得到N2-糖基 取代的1，2, 3-三唑類化合物的水解產物。
[0021] 按上述方案，所述的溶劑為DMF、DMS0或乙腈。
[0022] 按上述方案，所述的堿為碳酸鉀或碳酸鈉。
[0023] 按上述方案，所述的稀酸為硫酸。
[0024] 活性測試；所有化合物都進行α-糖苷酶活性測試，測試方法為：
[0025] 使用所有通式化合物I和通式化合物II為底物，在磷酸緩沖液（ρΗ6. 8)中進行。 在0-5°C時加入酶，之后開始反應。在37°C反應15min后加入碳酸鈉終止反應。在490nm 處讀出溶液的紫外吸收值，并計算化合物抑制率。
[0026] 本發明所具有的優點：
[0027] 1)本發明通過有效的合成手段得到新型的N2糖基化的1，2, 3-三唑衍生物，合成 條件容易控制，產率高，成本較低；
[0028] 2)本發明引入糖基后，提高了三唑化合物的水溶性，可以進一步提高三唑衍生物 在農藥，醫藥，食品等領域的使用；
[0029] 3)本發明通過穩定的C-N健將糖基連接與三唑上，填補N糖基化取代1，2, 3-三唑 化合物的一些空白，對于基于1，2, 3-三唑雜環化合物的藥物化學研究提供理論和實際的 指導，為三唑高值化利用修飾的研發開辟了一條新路。
[0030] 4)本發明基于活性疊加原理得到的合成路線，對無毒、天然可再生的D-核糖進行 結構修飾，通過結構拼接將高抑菌活性的三唑基團引入D-核糖分子中，得到具有兩親性的 一種含1，2, 3-三唑的糖基衍生物。
[0031] 5)該類化合物對α -葡萄糖苷酶具有較強的抑制能力，可進一步開發為用于治療 及輔助治療2型糖尿病的藥品。
【具體實施方式】
[0032] 下面結合實施例對本發明做進一步說明，但不能作為對本發明的限定。
[0033] 1-甲基-2, 3-0-異亞丙基-5-0-對甲苯磺酰基-D-呋喃核糖的合成
[0034] 取D-核糖懸浮于無水丙酮和無水甲醇的混合液中，加入無水硫酸鎂和對甲苯磺 酸于40~45°C攪拌反應4h;過濾，乙酸乙酯萃取，得到淺黃色液體；在該黃色液體中加入 三乙胺，〇°C下滴加含有對甲苯磺酰氯的無水二氯甲烷溶液，滴畢，0~5°C攪拌5h，加水攪 拌30min，萃取，減壓濃縮，濃縮物用無水乙醇重結晶，得到白色固體；
[0035] 反應方程式如下：
[003。
[0037] 1，2, 3-三唑的合成
[0038] 將疊氮化鈉溶解于DMS0中，加熱攪拌，將苯基硝基烯烴化合物溶解于DMS0中，用 恒壓滴液漏斗緩慢滴加入疊氮化鈉溶液中，控制滴加速度，反應溫度為80°C。待滴加完畢 后，停止加熱，用乙酸乙酯萃取，提取有機相，再次用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫 酸鈉干燥有機層，過濾，減壓濃縮得到黃棕色固體。再進一步反應得到5位上有取代的三 唑。
[0039] 反應方程式如下：
[0040]
[0041] 1，2, 3-三唑糖綴合物的合成
[0042] 將1，2, 3-三唑類化合物和1-甲基-2, 3-0-異亞丙基-5-0-對甲苯磺酰基-D-呋 喃核糖加入到圓底燒瓶中，加入少量堿，加入DMF做溶劑，在70°C~100°C的條件下進行反 應，反應6h，反應結束后，停止加熱，用乙酸乙酯萃取，提取有機相，再次用飽和食鹽水洗滌 有機層，然后用無水硫酸鈉干燥有機層，過濾，減壓濃縮得到通式化合物I。
[0043] 反應方程式如下：
[00441
[0045] 將通式化合物I加入到稀酸的水溶液中，70°C~100°C條件下反應兩天。反應結束 后，停止加熱，用乙酸乙酯萃取，提取有機相，再次用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫 酸鈉干燥有機層，過濾，減壓濃縮得到通式化合物II。
[0046] 反應方程式如下：
[0050] 步驟1:化合物&1的合成，
[0051] 稱取疊氮化鈉（8. 7g，0. 13mol)溶解于35mLDMS0中，加熱攪拌，將苯基硝基烯烴 化合物（16.63g，0.llmol)溶解于30mLDMS0中，用恒壓滴液漏斗緩慢滴加入疊氮化鈉溶 液中，控制滴加速度為3秒滴加一滴，反應溫度為80°C。待滴加完畢后，停止加熱并繼續攪 拌，冷卻至室溫；向混合液中加入氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取，提取有機相，再次用飽和食 鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥有機層，過濾，減壓濃縮得到黃棕色固體。最后用 二氯甲烷以少量多次的原則洗滌所得產品，得到白色固體約14. 51g，收率為91%。
[0052] 步驟2 ;化合物匕的合成
[0053] 取5gD-核糖（30mmol)懸浮于30mL無水丙酮和10mL無水甲醇的混合液中，加 入4g(30mmol)無水硫酸鎂和0. 3g(2mmol)對甲苯磺酸于40~45°C攪拌反應4h。過濾，乙 酸乙酯萃取，得到淺黃色液體。在該黃色液體中加入4.6mL(33.lmmol)三乙胺，0°C下滴加 30mL含有5. 8g(33.lmmol)對甲苯磺酰氯的無水二氯甲烷溶液，滴畢，0~5°C攪拌5h，加 水5mL攪拌30min，萃取，減壓濃縮，濃縮物用無水乙醇重結晶，得到白色固體（8. 63g收率 72. 4% ) 〇
[0054] 步驟3 ;化合物Cl的合成
[0055] 取苯三唑（化合*a1)300mg，l-甲基-2,3-0-異亞丙基-5-0-對甲苯磺酰基-0-呋 喃核糖（化合物bl) 878mg，碳酸鉀600m