9-[(r)-2-[[(s)-[[(s)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌 ...的制作方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種9-[(R)-2-[[(S)_[[⑶-1-(異丙氧基羰基）乙基]氨 基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的藥學上可接受的鹽，具體而言，涉及 9-[(R)_2-[[(S)-[[(S)-l-(異丙氧基羰基）乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基] 腺嘌呤半琥珀酸鹽、半酒石酸鹽和其制備方法及其制備用于治療HIV和/或HBV藥物中的 用途。
【背景技術】
[0002] 9-[0?)-2-[[(幻-[[(5)-1-(異丙氧基羰基）乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧 基]丙基]腺噪呤的名稱為替諾福韋艾拉酸胺（tenofoviralafenamide，TAF或GS-7340)， 它是一種新型的替諾福韋的前體藥物，由原研Gilead公司開發。同樣，富馬酸替諾福韋酯 (tenofovirdisoproxilfumarate，TDF)也是替諾福韋的前體藥物，但研究已證明，TAF比 TDF更高效，TAF25mg/天病毒抑制效能與TDF300mg/天的相當，TAF的劑量比TDF的要低 10倍以上，其體外活性數據也顯示TAF抗病毒活性為TDF的10倍，且TAF的安全性較好，沒 有發生嚴重的不良反應。
[0003]TAF的結構已被專利CN1443189A公開，該專利中原研Gilead公司不僅保護了前藥 化合物TAF，還進一步保護了該化合物的TAF的單富馬酸鹽以及其制備方法。而后原研公司 又在專利CN103732594A中進一步保護了TAF的半富馬酸鹽，通過穩定性數據分析發現其半 富馬酸鹽比其單富馬酸鹽具有更好的化學穩定性和熱力學穩定性。
[0004] 本發明人通過實驗發現，盡管TAF半富馬酸鹽穩定性數據有提高，但仍在存在穩 定性不夠好，藥代動力學數據較差的缺陷。眾所周知，藥代動力學反映了藥物進入體內后吸 收、代謝、分布、排泄的全過程，其中^^^/"叫^等參數能進一步體現藥物的吸收優 劣。因此，開發一種高純度、高穩定性且吸收更好的TAF鹽顯得尤為重要。
【發明內容】
[0005] 針對TAF半富馬酸鹽存在穩定性不夠好以及藥代動力學數據較差的缺陷，發明人 經過大量的篩選，不斷優化酸的種類及比例，意外的發現，將TAF制成TAF半琥珀酸鹽或半 酒石酸鹽可以有效地解決上述問題。
[0006] 本發明公開了替諾福韋艾拉酚胺的半琥珀酸鹽和半酒石酸鹽，替諾福韋艾拉酚胺 的化學名稱為9- [ (R) -2- [ [ (S) - [ [ (S) -1-(異丙氧基羰基）乙基]氨基]苯氧基氧膦基] 甲氧基]丙基]腺噪呤，英文名稱tenofoviralafenamide，也稱為TAF或GS-7340,其結構 式如下示I所示：
[0007]
[0008] 進一步的，本發明所述的替諾福韋艾拉酚胺的藥學上可接受的鹽，優選半琥珀酸 鹽或半酒石酸鹽，更優選替諾福韋艾拉酚胺半琥珀酸鹽。
[0009] 其中，琥珀酸或酒石酸與替諾福韋艾拉酚胺的摩爾比率是（0. 5±0. 1) :1。
[0010] 進一步地，琥珀酸或酒石酸與替諾福韋艾拉酚胺的摩爾比率是（〇. 5±0. 05) :1。
[0011] 更進一步地，琥珀酸或酒石酸與替諾福韋艾拉酚胺的摩爾比率是（0.5±0.01): 1〇
[0012] 再進一步地，琥珀酸或酒石酸與替諾福韋艾拉酚胺的摩爾比率是0. 5 :1。
[0013] 本發明還公開了一種制備替諾福韋艾拉酚胺半琥珀酸鹽或半酒石酸鹽的方法，其 特征在于，包括以下步驟：將替諾福韋艾拉酚胺和琥珀酸或酒石酸，按照投料摩爾比為1 : (0. 45~0. 7)，懸浮于溶劑A中，加熱到回流，熱過濾未溶解的粒子，再加入適量溶劑B直到 有渾濁出現后再加熱澄清并靜止緩慢冷卻到_5°C~0°C，并在該溫度下過夜，過濾分離出 產物，真空干燥得到替諾福韋艾拉酚胺半琥珀酸鹽或半酒石酸鹽；其中，溶劑A選自四氫呋 喃、2-甲基四氫呋喃、乙酸乙酯、1，4-二氧六環、異丙醇或乙腈；溶劑B選自石油醚、正己烷、 乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷或氯仿。
[0014] 進一步的，溶劑A優選自乙酸乙酯或四氫呋喃。
[0015] 進一步的，溶劑B優選自石油醚或正己烷。
[0016] 進一步的，本發明所述的替諾福韋艾拉酚胺的藥學上可接受的鹽，優選替諾福韋 艾拉酚胺半琥珀酸鹽，更進一步優選替諾福韋艾拉酚胺〇. 5琥珀酸鹽。
[0017] 進一步的，本發明還公開了替諾福韋艾拉酚胺的藥學上可接受的鹽在制備治療 HIV和/或HBV藥物中的用途。
[0018] 本發明影響因素試驗顯示，與單富馬酸鹽以及半富馬酸鹽等相比，本發明制備的 替諾福韋艾拉酚胺半琥珀酸鹽和半酒石酸鹽均顯示了良好的穩定性，尤其是本發明的〇. 5 琥珀酸鹽和〇. 5酒石酸鹽；通過大鼠體內的藥代動力學試驗顯示，本發明的替諾福韋艾拉 酚胺〇. 5琥珀酸鹽和0. 5酒石酸鹽具有更好的體內藥代動力學性質，能夠具有更高的最大 血藥濃度和更好的吸收。
[0019] 此外，本發明所述的制備方法與現有技術相比，其優點為不需要投入預先制備好 的晶種，克服了現有技術如專利CN103732594A實施例3中制備TAF的半富馬酸鹽制備需加 入晶種的缺陷，制備步驟更為簡單，更適合工業化大生產。
[0020] 說明書附圖
[0021] 圖1制備例/實施例化合物單次口服后大鼠體內藥代動力學試驗結果
【具體實施方式】
[0022] 以下將結合實施例對本發明作進一步的詳細描述，本發明的實施例僅用于說明本 發明的技術方案，并非對本發明的限制，凡依照本發明公開的內容所作的任何本領域的等 同置換，均屬于本發明的保護范圍。
[0023] 化合物的結構是核磁共振（?NMR)來確定的。
[0024] 核磁共振（?NMR)位移（δ)以百萬分之一（ppm)的單位給出；核磁共振（?NMR) 的測定是用BrukerAVANCE-400核磁儀，測定溶劑為d6-DMS0,內標為四甲基硅烷（TMS)，化 學位移是以10 6(ppm)作為單位給出。
[0025] 在本發明的術語"室溫"是指溫度處于10~25°C之間。
[0026] 制備例1TAF的單富馬酸鹽的制備
[0027]將TAF(476mg，1.Ommol)和富馬酸（116mg，1.Ommol)懸浮于乙腈（10ml)溶液中， 加熱回流至固體溶解為止，熱過濾未溶解的粒子，然后冷卻反應并常溫過夜攪拌，過濾分離 出產物，用乙腈洗滌，干燥得到556mg的白色粉末固體。
[0028] NMR(40 0MHz,d6-DMS0) 58.13(d,J= 3.6Hz,2H),7.29(t,J =8. 0Hz, 2H), 7. 22(s, 2H), 7. 12(t,J= 7. 2Hz, 2H) , 7. 04 (d,J= 8. 0Hz, 1H), 6. 62 (s, 2H) , 5. 65 (t,J= 11. 2Hz, 1H) , 4. 88 - 4. 79 (m, 1H),4.30-4. 12 (m, 2H) , 4. 03 - 3. 83 (m, 3H) , 3. 70 (dd,J= 1 3. 2, 1 3. 6Hz, 1H) , 1. 1 7 -1. 12 (m, 9H),1. 06 (t,J= 6. 8Hz, 3H).
[0029] 制備例2TAF的0.5富馬酸鹽的制備
[0030]將TAF(476mg，1.Ommol)和富馬酸（58.Omg，0· 5mmol)懸浮于乙臆（5. 0ml)溶 液中，加熱到70~75 °C至固體溶解為止，然后熱過濾未溶解的粒子，然后冷卻反應到 60~65°C，并加入1 %的TAF半富馬酸鹽的晶種，使其漿料老化30min，經過2h冷卻反應 到-5°C~0°C，并在該溫度下過夜，過濾分離出產物，用2ml冷的乙腈洗滌，真空干燥得到 118mg的白色粉末固體。
[0031] NMR(40 0MHz,d6-DMS0) 58.13(d,J= 13.6Hz,2H),7.30(t,J =8. 0Hz, 2H), 7. 22(s, 2H), 7. 12(t,J= 7. 2Hz, 2H) , 7. 04 (d,J= 8. 0Hz, 1H), 6. 63 (s, 1H) , 5. 66 (t,J= 11. 2Hz, 1H) , 4. 88 - 4. 79 (m,lH),4.31-4. 12 (m, 2H) , 3. 99 - 3. 83 (m, 3H) , 3. 76 (dd,J= 1 3. 2, 1 3. 6Hz, 1H) , 1. 1 7 -1. 12 (m, 9H),1. 06 (t,J= 6. 8Hz, 3H).
[0032] 制備例3 :TAF的單琥珀酸鹽的制備
[0033]將TAF(476mg，1.Ommol)和琥泊酸（118mg，1.Ommol)懸浮于乙酸乙酯（10. 0ml)溶 液中，加熱回流至固體溶解為止，熱過濾未溶解的粒子，再加入適量正己烷直到有渾濁出現 后再加熱澄清并靜止緩慢冷卻至室溫，并在該溫度下過夜，過濾分離出產物，用冷的乙酸乙 酯和正己烷（V/V= 1 :1)的混合溶液洗滌，真空干燥得到534mg的白色粉末固體。
[0034]NMR(40 0MHz,d6-DMS0) 58.13(d,J= 3.6Hz,2H),7.29(t,J =8. 0Hz, 2H), 7. 22(s, 2H)