一種含芳甲基膦酸酯的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于有機合成技術領域，涉及一種醫藥中間體的制備，具體為含芳甲基膦酸酯的制備方法。
【背景技術】
[0002]芳甲基膦酸酯是一種重要的醫藥中間體，可與芳醛發生Wittig-Horner反應形成二苯乙烯骨架，廣泛用于白藜蘆醇及其衍生物等藥物中間體的合成及共軛大分子等功能材料的制備。
[0003]目前，芳甲基膦酸酯主要是由芳甲基鹵與亞磷酸三乙酯反應得到，而芳甲基鹵由醇的鹵代反應制備。鹵化試劑主要是三溴化磷(Chinese Journalof Synthetic Chemistry, 2008，16 (2):170-172)、二氯亞諷(Fine ChemicalIntermediates, 2011，41 (6):37-40)、氫溴酸(Chinese Journal of Pharmaceuticals,2003,34(9):428-429)以及濃鹽酸(Central South PharmacyFebruary, 2015, 13 (2): 154-157)。這些鹵代試劑毒性較大，環境污染嚴重；由于芳甲基鹵反應活性高，很容易與苯環發生烷基化反應，導致齒化反應收率低，反應條件苛刻，生產成本尚ο
[0004]為了改進芳甲基膦酸酯的制備過程，專利CN102718799A中公開以二氯甲烷為反應溶劑，甲基磺酸為催化劑，以芳甲基醇和亞磷酸三乙酯反應來制備芳甲基膦酸酯。這種方法在一定程度上簡化了操作步驟，但其收率偏低；反應過程中芳甲基醇與亞磷酸三乙酯的摩爾比為1:20?60，亞磷酸三乙酯的使用量較大。
【發明內容】
[0005]本發明的目的為針對上述芳甲基膦酸酯制備過程中所用試劑毒性大、污染環境、成本高等問題，我們開發了一條工藝簡單，工業化生產易于實現的含芳甲基膦酸酯的制備方法。該方法在不另加溶劑的情況下，直接由芳甲基醇與亞磷酸三乙酯一步合成芳甲基膦酸酯，在復合季銨鹽的催化下，芳甲基醇與亞磷酸三乙酯一步合成芳甲基膦酸酯。避免了毒性大、腐蝕性強鹵化試劑的使用。該路線操作簡便、生產成本低、收率高。
[0006]本發明的技術方案為:
[0007]—種含芳甲基膦酸酯的制備方法，包括以下步驟:
[0008]將芳甲基醇、亞磷酸三乙酯、催化劑依次加入反應器中，充分攪拌后于100°C?200°C反應5?8h，減壓蒸出過量的亞磷酸三乙酯后，繼續在100°C?200°C反應3?7h，然后冷卻至室溫，用混合溶劑將產物萃取出，除去混合溶劑后得到芳甲基膦酸酯；
[0009]其中，物料配比為摩爾比芳甲基醇:亞磷酸三乙酯:催化劑=10:30?80:0.7?1.7 ；
[0010]所述的催化劑為四甲基溴化銨、四乙基溴化銨、四丁基溴化銨、芐基三甲基溴化銨、十六烷基三甲基溴化銨、十六烷基三甲基氯化銨、氯化銨、碘化鈉和碘化鉀中的一種或多種。
[0011]所述的芳甲基醇優選為3，5-二芐氧基苯甲醇、對甲氧基苯甲醇、鄰甲基苯甲醇、對氨基苯甲醇、對硝基苯甲醇、對氯苯甲醇、3-硝基苯甲醇或對氰基苯甲醇。
[0012]所述的混合溶劑為乙酸乙酯與石油醚的混合物，優選配比為體積比乙酸乙酯:石油醚=1:3。
[0013]本發明的有益效果為:
[0014]本發明采用一步法合成芳甲基膦酸酯，不僅產品收率高，而且避免了以往鹵代反應過程中，毒性大、腐蝕性大、價格昂貴等試劑的使用，操作簡便；過量的亞磷酸三乙酯可回收利用，降低了反應成本，減少了環境污染；產品質量較高，易于實現大規模生產。具體體現在:
[0015]1.本發明采用一步法合成芳甲基膦酸酯，不加入其它溶劑，操作簡便，產品收率較高，最高為85.3% (如實施例3中3，5- 二芐氧基苯甲基膦酸二乙酯的收率為85.3%，比同為一步法制備的專利CN102718799A中3，5- 二甲氧基苯甲基膦酸二乙酯的收率高14.3% ;實例9中對氨基苯甲基膦酸二乙酯的收率為82.3%，比專利CN102718799A中對二乙胺基苯甲基膦酸二乙酯的收率高12.3% )。
[0016]2.合成過程中，與當前制備方法多采用的兩步反應相比，(當前方法是先由芳甲基醇制備芳甲基鹵，再與亞磷酸三乙酯反應制備芳甲基膦酸酯，制備芳甲基鹵的過程中會用到很多毒性或者危害性較大的試劑，如三溴化磷、二氯亞砜、氫溴酸等；而且芳甲基鹵活性較高，很容易與苯環發生烷基化反應，導致鹵化反應收率較低)，避免了以往鹵代反應過程中毒性大、腐蝕性大、價格昂貴等試劑的使用，減少了環境污染。
[0017]3.本發明在制備芳甲基膦酸酯過程中，亞磷酸三乙酯的使用量僅為芳甲基醇摩爾量的3?8倍(專利CN102718799A中亞磷酸三乙酯的使用量為芳甲基醇摩爾量的20?60倍);且反應最后對過量的亞磷酸三乙酯進行回收，降低了反應成本。
【附圖說明】
[0018]圖1為實施例1中得到的3，5- 二芐氧基苯甲基膦酸二乙酯(含有部分亞磷酸三乙酯)的氫核磁譜圖。
具體實施方案
[0019]實施例1
[0020]將6.40g(0.02mol)3, 5- 二芐氧基苯甲醇，9.96g(0.06mol)亞磷酸三乙酯，1.09g(3.0mmol)十六烷基三甲基溴化銨及0.07g(0.4mmol)KI加入到三口瓶中，充分攪拌后于140°C反應6h，然后減壓(壓力為lOmmHg，以下實施例同)蒸出過量的亞磷酸三乙酯，繼續在140°C下反應4h。降至室溫后用乙酸乙酯與石油醚(沸程為60?90°C，以下實施例同)體積比為1:3的混合溶劑萃取，減壓濃縮得產物7.95g，其中3，5-二芐氧基苯甲基膦酸二乙酯的收率為60.3 %。士-歷(0)(:13，400MHz) δ: 1.23?1.26 (t, J =7.0Hz, 6H, Ar-P-0-CH2-CH3)，1.32 ?1.35 (t, J = 7.2Hz, 9H, P-0_CH2-CH3)，3.09 (d, 2H, J =21.6Hz, Ar-CH2-P)，3.96 ?4.05 (m, 4H, Ar-P-0-CH2)，4.08 ?4.15 (m, 6H, P-0_CH2)，5.04 (s,4H, PhCH2)，6.52 ?6.57 (m, 3H, C6H3)，7.26 ?7.42 (m, 10H, Ph_H)。
[0021](圖1中核磁數據為3，5-二芐氧基苯甲基膦酸二乙酯與亞磷酸三乙酯兩者的核磁數據，其中3，5-二芐氧基苯甲基膦酸二乙酯的收率是根據所得產物質量與產物氫核磁譜圖中物質的積分面積比計算出的。以下實施例同)
[0022]實施例2
[0023]將12.80g(0.04mol)3, 5-二芐氧基苯甲醇，33.20g(0.20mol)亞磷酸三乙酯，1.92g(6.0mmol)十六烷基三甲基氯化銨及0.13g(0.8mmol)KI加入到三口瓶中，充分攪拌后于185°C反應5.5h，蒸出過量的亞磷酸三乙酯，繼續在185°C下反應4h。降至室溫后用乙酸乙酯與石油醚體積比為1:3的混合溶劑萃取，減壓濃縮得產物20.03g，其中3，5- 二芐氧基苯甲基膦酸二乙酯的收率為75.8%。
[0024]實施例3
[0025]將6.40g (0.02mol) 3，5_ 二節氧基苯甲醇，26.56g (0.16mol)亞憐酸三乙酯，
0.32g(l.0mmol)四丁基溴化錢及0.06g(0.4mmol)NaI加入到三口瓶中，充分攪拌后于162°C反應6h，蒸出過量的亞磷酸三乙酯，繼續在162°C下反應4h。降至室溫后用乙酸乙酯與石油醚體積比為1:3的混合溶劑萃取，減壓濃縮得產物11.25g，其中3，5- 二芐氧基苯甲基膦酸二乙酯的收率為85.3%。
[0026]實施例4
[0027]將6.40g (0.02mol) 3，5_ 二節氧基苯甲醇，16.60g (0.lOmol)亞憐酸三乙酯，
0.05g(l.0mmol)氯化銨及0.07g(0.4mmol)ΚΙ加入到三口瓶中，充分攪拌后于143°C反應8h，蒸出過量的亞磷酸三乙酯，繼續在143°C下反應7h。降至室溫后用乙酸乙酯與石油醚體積比為1:3的混合溶劑萃取，減壓濃縮得產物9.04g，其中3，5-二芐氧基苯甲基膦酸二乙酯的收率為68.5%。
[0028]實施例5
[0029]將16.00g(0.05mol)3, 5-二芐氧基苯甲醇，41.50g(0.25mol)亞磷酸三乙酯，1.05g(5.0mmol)四乙基溴化銨加入到三口瓶中，充分攪拌后于100°C反應5h，蒸出過量的亞磷酸三乙酯，繼續在100°C下反應5h。降至室溫后用乙酸乙酯與石油醚體積比為1:3的混合溶劑萃取，減壓濃縮得產物21.51g，其中3，5-二芐氧基苯甲基膦酸二乙酯的收率為65.
[0030]實施例6
[0031]將16.00g(0.05mol)3, 5-二芐氧基苯甲醇，41.50g(0.25mol)亞磷酸三乙酯，
1.15g(5.0mmol)芐基三甲基溴化銨加入到三口瓶中，充分攪拌后于200°C反應6h，蒸出過量的亞磷酸三乙酯，繼續在200°C下反應3h。降至室溫后用乙酸乙酯與石油醚體積比為1:3的混合溶劑萃取，減壓濃縮得產物26.78g，其中3，5- 二芐氧基苯甲基膦酸二乙酯的收率為81.
[0032]實施例7
[0033]將6.90g(0.05mol)對甲氧基苯甲醇，37.35g(0.23mol)亞磷酸三乙酯，
0.77g(5.0mmol)四甲基溴化錢及0.15g(l.0mmol)Nal加入到三口瓶中，充分攪