一種抗艾滋病毒藥物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及抗艾滋病毒藥物，具體為雷特格韋與普樂沙福-N-烷酸縮合生成的縮 合物；本發明還涉及該抗艾滋病毒藥物的制備方法。
【背景技術】
[0002] 艾滋病是一種危害性極大的傳染病，由感染艾滋病病毒（HIV病毒）引起。HIV是 一種能攻擊人體免疫系統的病毒。它把人體免疫系統中最重要的T淋巴細胞作為主要攻擊 目標，大量破壞該細胞，使人體喪失免疫功能，因此，人體易于感染各種疾病，并可發生惡性 腫瘤，病死率較高。
[0003] 普樂沙福（結構式如下）為CXCR4趨化因子受體抑制劑，最初研發用作抗艾滋病毒 藥物，但是后來在早期臨床試驗中發現致白細胞增多癥，現已開發用作干細胞激動劑，Erik DeClercq,BiochemicalPharmacology, 77(2009) :1655-1664 揭露了普樂沙福的作用機 理，其通過阻斷CXCR4受體，阻止病毒進入細胞內。
[0004] 雷特格韋是艾滋病抗病毒藥物中第一個整合酶抑制劑，于2007年獲得美國FDA 批準上市，2008年在歐洲獲批上市，用于治療2歲及以上HIV感染者的抗病毒治療。該藥作 用于HIV整合酶，阻止HIV復制而降低血液中HIV病毒載量。
[0005] 我們在分析上述作用機制和相互關系的基礎上，設計并合成了一系列化合物（以 下簡稱為雷特格韋衍生物酯)，在細胞培養試驗中考察了這些化合物的抗病毒活性并與雷 特格韋進行比較，結果令人驚奇地發現，雷特格韋衍生物酯顯示了比雷特格韋明顯較高的 活性（EC5。）和選擇性指數（SI=EC5(]/CC5。)，有望成為更強效低毒的抗艾滋病藥物。
【發明內容】
[0006] 本發明的目的是提供一種高活性和選擇性指數的抗艾滋病毒藥物及其制備方法。
[0007] 為了實現以上目的，本發明一種如下通式的雷特格韋衍生物酯及其藥學上可接受 的鹽：
其中，R為烷基、芳基、芳烷基、氨基、酰基、烷氧基。
[0008] "烷基"指具有一個到指定數目碳原子的直連或支鏈飽和烴基。例如甲基、乙基、異 丙基、正丙基、正丁基、正戊基、正庚基、十二烷基、十八烷基等。
[0009] "芳基"指從芳香烴去除一個或多個氫原子所衍生的有機基團。優選的芳基在芳烴 中有6-12個碳原子作為環碳原子。
[0010] "芳烷基"指衍生自芳基烷的有機基團，其中烷基氫原子被上述定義的芳基取代。 [0011]以雷特格韋衍生物酯作為有效藥物成分，優選一種或多種賦形劑或載體的雷特格 韋衍生物酯混合物，用于治療病毒性和相關疾病的藥物組合物。
[0012] 上述雷特格韋衍生物酯的制備方法如下。
[0013] (1)4, 8-二（叔丁氧羰基）_1，4, 8, 11-四氮雜環十四烷("二Boc"化合物）和 1，4, 8-- 二（叔T氬鍶某）-1.4. 8. 11 -W氣恭環+W烷（"二Roc"化合物）
向1a重的1，4,8,ii-四風澩邱卞四阮的一m干阮裕y儀ψ，爆7入汾/々、卻卜訓八ι-?ο當 量的二叔丁基二碳酸酯，溶液在室溫下攪拌2-72小時。蒸干溶劑，通過硅膠柱層析分離得 至IJ"二Boc"化合物和"三Boc"化合物。
[0014] (2) 5_[4, 8-二（叔丁氧羰基）_1，4, 8, 11-四氮雜環十四烷基]-R-羧酸乙酯
取1當量的"二Boc"化合物，1-10當量的碳酸鉀，加入5-20倍量的乙腈，0.5當量的 5_溴-R-羧酸乙酯，將反應混合物攪拌回流2-72小時，放冷，過濾，蒸干溶劑，殘渣溶于乙酸 乙酯中，用飽和氯化鈉洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮蒸干，通過硅膠柱層析分離得到目標 化合物。
[0015] (3)5-[4, 8-二（叔丁氧撰基）-11-(4-{[4, 8, 11-二（叔丁氧撰基）_1，4, 8, 11-四 氮雜環十四烷基]-甲基}苯基）_1，4, 8, 11-四氮雜環十四烷基]-R-羧酸
取1當量的"三Boc"化合物和1當量的5-[4, 8-二（叔丁氧羰基）-1，4, 8, 11-四氮 雜環十四烷基]-R-羧酸乙酯，加入5-20倍量的乙腈,2-10當量的碳酸鉀，1當量的α， α' -二氯二甲苯，0. 01-0. 5當量的碘化鈉，將反應混合物在氮氣保護下回流8-72小時，放 冷，抽濾，濾液減壓蒸干，殘渣溶于乙酸乙酯中，用5%枸櫞酸水溶液洗滌，再用水洗滌，無水 硫酸鈉干燥，減壓蒸干，殘渣溶于四氫呋喃中，加5NNaOH，0. 01-0. 5當量的TritonB，攪拌 2-24小時，通過硅膠柱層析，得到目標化合物。
[0016] (4)N-(2' _(4' _(4' -氟芐基氨基甲酰基）-1' -甲基-6' -氧代-Γ，6' -二氫 嘧啶-2' -基）_5' -甲基-Γ，3'，4' -惡二唑-2' -甲酰胺-5' -氧-{5-[4,8_ 二（叔丁 氧撰基）_11_(4-{[4, 8, 11-二（叔丁氧撰基）-1，4, 8, 11-四氮雜環十四烷基]甲基}苯 基）-1，4,8, 11-四氮雜環十四烷基B-R-羧酸酯
取1當量的5-L4,8-二（叔」氧羰基）-ll-(4-U4,8, 11-三（叔」氧羰 基）-1，4, 8, 11-四氮雜環十四烷基]-甲基}苯基）-1，4, 8, 11-四氮雜環十四烷基]-R-羧 酸，加5-20倍量的二氯甲烷，加入0. 01-0. 5當量的DMAP，2-10當量的三乙胺，加入1當量的 N- (2- (4- (4-氟芐基氨基甲酰基）-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基）-5-甲 基-1，3, 4-惡二唑-2-甲酰胺溶于DMF/CH2C12的溶液，加入1-10當量的PyBOP，在氮氣保 護下在室溫下攪拌過夜，減壓蒸出溶劑，殘渣溶于乙酸乙酯中，用5%枸櫞酸水溶液洗滌，再 用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干，經硅膠柱層析得到目標化合物。
[0017] (5)N-(2'-(4'-(4'_氟芐基氨基甲酰基）-Γ-甲基-6'-氧代-Γ，6'_二氫嘧 啶-2' -基）_5' -甲基-Γ，3'，4' -惡二唑-2' -甲酰胺-5' -氧-{5-[1，4,8, 11-四氮雜 環十四烷基]甲基}苯基）_1，4, 8, 11-四氮雜環十四烷基]}-R-羧酸酯
取1當量的N-(2' _(4' _(4' -氟芐基氨基甲酰基）-1' -甲基-6' -氧代-Γ，6' -二 氫嘧啶-2' -基）-5' -甲基-Γ，3'，4' -惡二唑-2' -甲酰胺-5' -氧-{5-[4,8_二（叔 丁氧撰基）_11_ (4- {[4, 8, 11-二（叔丁氧撰基）-1，4, 8, 11-四氮雜環十四烷基]甲基}苯 基）-1，4, 8, 11-四氮雜環十四烷基]} -R-羧酸酯，加入5-20當量1MHCl-Et20溶液，室溫攪 拌過夜，減壓蒸干，得到目標產物。
[0018] 經核磁共振波譜和高分辨質譜分析，確證合成出的產物為上述目標結構的化合 物。
[0019] 典型地，R為正丁基，其化學名稱是：1(2'-(4'-(4'-氟芐基氨基甲酰基）-1'-甲 基-6' -氧代-Γ，6' -二氫嘧啶-2' -基）-5' -甲基-Γ，3'，4' -惡二唑-2' -甲酰 胺-5'-氧-{5-[1，4, 8, 11-四氮雜環十四烷基]甲基}苯基）-1，4, 8, 11-四氮雜環十四烷 基]}-戊酸酯，該化合物結構式為：
本發明的雷特格韋衍生物酯，與雷特格韋相比具有以下顯著優勢： (1)細胞培養試驗表明，顯著提高了半數有效濃度（EC5。)，并降低了半數致死濃度 (CC5。），從而顯著增加了選擇性指數（SI=EC5Q/CC5。）； (2) 結構式中的大環多胺可與HC1成鹽，大大增加了水溶性，而不必將雷特格韋制成雷 特格韋鉀鹽以增加其水溶性。
【具體實施方式】
[0020] 以下通過【具體實施方式】對本發明一種抗艾滋病毒藥物及其制備方法作進一步詳 細說明。
[0021] 本發明一種抗艾滋病毒藥物及其制備方法，該抗艾滋病毒藥物的化學名稱 是N-(2' _(4' _(4' -氟芐基氨基甲酰基）-1' -甲基-6' -氧代-Γ，6' -二氫嘧 啶-2' -基）_5' -甲基-Γ，3'，4' -惡二唑-2'-甲酰胺-5' -氧-{5-[1，4, 8, 11-四氮雜 環十四烷基]甲基}苯基）_1，4, 8, 11-四氮雜環十四烷基]}-R-羧酸酯，其通式化合物結 構式為：
實施例 1 (1s，2S，3R，4R)-Γ-羧酸-3 ' - [ (1S) -Γ' -乙酰胺基-2 ' ' -乙基]丁基-4 ' -胍 基環戊-2' -氧-{5-[1，4, 8, 11-四氮雜環十四烷基]甲基}苯基）-1，4, 8, 11-四氮雜環 十四烷基]}_戊酸酯
(1 )4, 8-二（叔丁氧羰基）-1，4, 8, 11-四氮雜環十四烷("二Boc"化合物)和1，4, 8-三 (叔丁氧羰基）-1，4, 8, 11-四氮雜環十四烷("三Boc"化合物）
向10.Og(50.Ommol)的1，4,8, 11-四氮雜環十四烷的二氯甲烷1250mL溶液中，冰水 浴冷卻下加入20.0g(90.Ommol，1.8當量）二叔丁基二碳酸酯，溶液在室溫下攪拌4小時。 蒸干溶劑，通過硅膠柱層析分離（MeOH/CH2Cl2 5:95)得到"二Boc"化合物和"三Boc"化合 物。
[0022] (2) 5_[4, 8-二（叔丁氧羰基）_1，4, 8, 11-四氮雜環十四烷基]戊酸乙酯
取"二Boc"化合物7. 7g(19. 3mmol)，碳酸鉀8. 0g，加入乙腈400mL，攪拌使混勻，加入 〇. 5當量的5-溴戊酸乙酯（2. 0g, 9. 6mmol),將反應混合物攪拌回流過夜，放冷，過濾，蒸干 溶劑，殘渣溶于乙酸乙酯中，用飽和氯化鈉洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮蒸干，通過硅膠柱 層析分離（MeOH/CH2Cl2 5:95 )得到目標化合物。
[0023] (3)5-[4, 8_二（叔丁氧撰基）-11-(4_{[4, 8, 11-二（叔丁氧撰基）_1，4, 8, 11-四 氮雜環十四烷基]-甲基}苯基）_1，4, 8, 11-四氮雜環十四烷基]戊酸
取"三此(："化合物4.(^(8.0臟〇1，1當量)和5-[4,8-二（叔丁氧羰基）-1，4,8，11-四氮 雜環十四烷基]戊酸乙酯4. 3g(8.Ommol，1當量)，加入乙腈lOOmL，碳酸鉀3. 3g(24.lmmol， 3當量)，α，α' -二氯二甲苯2.lg(8.Ommol)，碘化鈉500mg，將反應混合物在氮氣保護下 回流過夜，放冷，抽濾，濾液減壓蒸干，殘渣溶于乙酸乙酯中，用5%枸櫞酸水溶液洗滌，再用 水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干，殘渣溶于四氫呋喃40mL中，加5NNaOH20mL，TritonB 160mg，攪拌4小時，通過硅膠柱層析（MeOH/CH2Cl2梯度洗脫，5:95 - 20:80)，得到目標化合 物。
[0024] (4)N_(2' _(4' _(4' -氟芐基氨基甲酰基）_1' -甲基-6' -氧代-Γ，6' -二氫 嘧啶-2' -基）_5' -甲基-Γ，3'，4' -惡二唑-2' -甲酰胺-5' -氧-{5-[4,8_ 二（叔丁 氧撰基）_11_(4-{[4, 8, 11-二（叔丁氧撰基）-1，4, 8, 11-四氮雜環十四烷基]甲基}苯 基）-1，4, 8, 11-四氮雜環十四烷基]}-戊酸酯
取5-[4, 8-二（叔丁氧撰基）-11- (4-{[4, 8, 11-二（叔丁氧撰基）-1，4, 8, 11-四氮雜 環十四烷基]-甲基}苯基）-1，4, 8, 11-四氮雜環十四烷基]戊酸3. 27g(3. Ommol，1當量)， 加二氯甲烷20mL使溶解，加入DMAP 0.