氘代嘧啶類化合物、其制備方法、藥物組合物和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明屬于化學醫藥領域，涉及一類氘代嘧啶類化合物，其藥學上可接受的鹽、立 體異構體、前藥和溶劑合物，其制備方法、藥物組合物以及用途。具體而言，本發明涉及某些 氘代2-(2, 4, 5-取代苯胺）嘧啶化合物及其藥學上可接受的鹽、立體異構體、前藥和溶劑合 物，其制備方法，包含所述化合物、其藥學上可接受的鹽、立體異構體、前藥和/或溶劑合物 (特別是這些化合物和鹽的有用的多晶型）的藥物組合物，和利用所述化合物及其藥學上 可接受的鹽、立體異構體、前藥和溶劑合物制備用于治療由各種不同形式的EGFR介導的疾 病的藥物的用途。
【背景技術】
[0002] 癌癥正在成為人類最為致命的"殺手"。近年來，中國每年死于癌癥的總人口已接 近200萬人。雖然各種各樣的治療途徑以及藥物的發現為癌癥患者帶來了希望，但這些常 規治療存在諸多弊端，譬如副作用大，治療效果不佳，腫瘤術后復發，轉移等。迫切需要新的 治療技術來解決癌癥治療的低成功率的現狀。最近出現的個體化化療和靶向治療給肺癌治 療帶來了新的希望。腫瘤分子靶向治療是基于對腫瘤生長密切相關的關鍵分子通過化學或 生物學手段選擇性殺傷腫瘤細胞的一種治療方法。靶向治療方法具有特異性高，選擇性強， 毒副作用較輕的特點。當靶向治療與傳統化療或放療聯合應用時，可大大加強療效，減少術 后復發。腫瘤靶向治療在最近幾年內得到了迅速發展，是腫瘤治療的新興領域和未來發展 趨勢。
[0003] 蛋白酪氨酸激酶（PTKs)是一類蛋白質酶，它們能夠催化在多種重要蛋白質的酪 氨酸殘基上的酚羥基磷酸化反應，由此激活功能性蛋白的生物活性。這個過程在細胞內的 信號傳導通路中占據十分重要的地位，它調節著細胞體內生長、分化、死亡等一系列生理化 學過程。蛋白酪氨酸激酶功能失調會引發生物體內的一系列疾病。研究表明，半數以上的 癌癥原基因和癌基因的激活都與蛋白酪氨酸激酶相關，蛋白酪氨酸激酶的異常表達可導致 細胞增殖調節發生紊亂，進而導致腫瘤發生。此外，酪氨酸激酶的異常表達還與腫瘤的侵襲 和轉移，腫瘤新生血管的生成，腫瘤的化療抗藥性密切相關。酪氨酸激酶已經成為抗腫瘤藥 物研發為的很重要靶點。
[0004] 表皮生長因子受體（EGFR)是一種受體酪氨酸蛋白激酶，屬于erbB受體家族中的 一種跨U吳蛋白。
[0005] EGFR調控了細胞的增殖、存活、粘連、迀移與分化，它在多種腫瘤細胞中過度活化 或持續活化，比如肺癌、乳腺癌、前列腺癌等細胞中。EGFR的異常活化在腫瘤的轉化與增長 中起著關鍵性的作用。阻斷EGFR的活化已被臨床證明為有效的靶向治療腫瘤細胞方法之 一。EGFR在50%的NSCLC(非小型性細胞肺癌）病例中有表達。這使得EGFR及其家族成 員成為革向治療的主要候選者。吉非替尼（gefitinib)和厄洛替尼（erlotinib)，EGFR的 小分子抑制劑，兩種用于治療晚期NSCLC的藥物。臨床結果顯示大約10%的NSCLC患者對 吉非替尼和厄洛替尼有反應。分析表明多數對藥物有反應的患者在EGFR基因上有特定的 突變。具有EGFR活化突變的NSCLC患者對EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（TKI)的反應率顯著 高于EGFR野生型NSCLC患者。
[0006] 但是臨床研究表明，許多患者很快（12-14個月）就對這些EGFR的小分子抑制劑 藥物產生了抗藥性，即獲得性耐藥性。看門殘基（gateke印erresidue)T790M突變是EGFR 20外顯子中的一個突變點，是造成耐藥的機制之一。L858R/T790M雙突變導致TKI藥物與激 酶結合口袋（bindingpocket)的結合率降低。針對這些EGFR突變的新一代抑制劑研究已 經獲得了巨大的成功。阿法替尼（afatinib)是EGFR和人表皮生長因子受體2(HER2)酪氨 酸激酶的強效、不可逆的雙重抑制劑。其它類似的多靶點、高活性、不可逆的抑制劑，例如， 卡奈替尼（canertinib)和達克替尼（dacomitinib)，也正在后期臨床試驗中。這些新型的 不可逆的抑制劑對L858R及T790M突變的EGFR仍具有很強的抑制作用，對吉非替尼或厄洛 替尼已經產生抗藥性的癌癥病人有著顯著的療效。可是這些第二代EGFR突變體抑制劑對 野生型EGFR(WT-EGFR)也具有較強的抑制性。臨床研究已經證明對野生型EGFR的抑制在 有些患者身上會導致藥物毒性和副作用，譬如在人體中表現為皮疹或腹瀉。
[0007] 目前的EGFR-TKI仍不能解決藥物耐藥性所引起的臨床壓力，而且現有的藥物多 是以喹唑啉或者喹啉胺類為基本母核的EGFR可逆或不可逆抑制劑，其對野生型細胞的選 擇性差帶來的毒副作用也是不可避免的。
[0008] 要克服第二代EGFR抑制劑的毒性和副作用，就必須減少對野生型EGFR(WT-EGFR) 的抑制作用。新一代的EGFR抑制劑應該保持對L858R/T790MEGFR突變體的較強的抑制， 同時對WT-EGFR及其它酪氨酸蛋白激酶受體顯示相對較低的抑制作用。此類化合物可以用 于對吉非替尼或厄洛替尼已經產生抗藥性的癌癥病人的治療，而不用擔心第二代EGFR突 變體抑制劑如阿法替尼所帶來的副作用。
[0009] 因此，迫切需要新類型的，尤其是新穎骨架的化合物來解決耐藥性，選擇性差等問 題。在以下文獻列表中引證與專利申請最接近的現有技術的專利或非專利文件（期刊、雜 志、手冊和書籍等）：
[0010] 1、NewEnglandJournalofmedicine，2008,第 358 期，第 1160-74 頁；
[0011] 2、Chemical and Biophysical Research Communications，2004,Vol.319,第 1-11 頁；
[0012] 3、Science，2004,第304期，第1497-500頁；
[0013] 4、NewEnglandJournalofmedicine，2004,第 350 期，第 2129-39 頁；
[0014] 5、JournalofMedicinalChemistry, 2013，第 56 期，第 7025-48 頁
[0015] Journal of Medicinal Chemistry, 2014, dx. doi. org/10. 1021/jm500973a
[0016] 7、TO2013014448 Al，對應于CN201280033773. 9 ;
[0017] 8、W02013108754A1;
[0018] 9、CN103374000A;
[0019] 10、CN103804303A;
[0020] 1UW02013184766 Al〇
[0021] 需要聲明的是上述專利或非專利文件只是代表性的文獻，并不是所有有關文獻的 完整列表。上述專利或非專利文件的全部公開內容在此通過引用并入本文，在存在矛盾或 抵觸的情況下，以本文中的描述為準。
【發明內容】
[0022] 本發明的一個目的是提供一類下面式（I)所示的氘代嘧啶化合物及其藥學上可 接受的鹽、立體異構體、前藥分子或溶劑合物。該類化合物可以對EGFR蛋白酶的變異形態 產生抑制作用，因此有效抑制多種腫瘤細胞的生長，可用于制備抗腫瘤藥物，用于很多不同 的癌癥的治療或預防，并可以克服現有藥物吉非替尼，厄洛替尼等誘發的耐藥。更特別地， 該類化合物可用于制備用于治療或預防由某些變異形態的表皮生長因子受體（例如L858R 激活突變體、Exonl9缺失激活突變體、和T790M抗性突變體）所介導的疾病、障礙、紊亂或 病況的藥物。
[0023] 本發明的另一目的是提供上述化合物的制備方法。
[0024] 本發明的又一目的是提供一種藥物組合物，其包含選自上述氘代嘧啶化合物、其 藥學上可接受的鹽、立體異構體、前藥分子和溶劑合物中的一種或多種，以及非必需的一種 或多種藥學輔料。
[0025] 本發明的又一目的是提供上述氘代嘧啶化合物、其藥學上可接受的鹽、立體異構 體、前藥分子和/或溶劑合物以及上述藥物組合物用于制備用于治療或預防由EGFR介導的 或由激活突變體或抗性突變體形式的EGFR介導的疾病、障礙、紊亂或病況的藥物的用途， 尤其是用于制備用于治療或預防一種或多種癌癥的藥物的用途。
[0026] 本發明的又一目的是提供一種治療或預防由EGFR介導的或由激活突變體或抗性 突變體形式的EGFR介導的疾病、障礙、紊亂或病況，尤其是一種或多種癌癥的方法。
[0027] 本發明的又一目的是提供一種癌癥聯合治療方法，即將選自上述氘代嘧啶化合 物、其藥學上可接受的鹽、立體異構體、前藥分子和溶劑合物中的一種或多種或根據本發明 的藥物組合物與常規的手術或放射療法或化學療法或免疫腫瘤療法聯合使用。
[0028] 在本發明的第一方面，提供了式（I)的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異 構體、前藥分子或溶劑合物：
[0029]
[0030] 其中：
[0031] R1是気，R2、R3、R4和R5是甲基；或
[0032] R1是氫，R2、R3、R4和R5中至少有兩個是CD3，其余的是甲基。
[0033] 在一個優選的實施方式中，所述式（I)的化合物選自下列化合物：
[0034]
[0035] 在本發明中，所述藥學上可接受的鹽可以為無機酸鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘 酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、高氯酸鹽等；有機酸鹽如甲酸鹽、乙 酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、丙酮酸鹽、羥乙酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、戊二酸鹽、 富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苦味酸鹽、谷氨酸鹽、苯甲酸 鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽、樟腦酸鹽或樟腦 磺酸鹽等。
[0036] 在本發明中，所述的溶劑合物是指化合物分子與溶劑分子形成的化合物，例如，水 合物、醇合物、酮合物等。
[0037] 在本發明中，所述的立體異構體指的是化合物分子內不同部分由于旋轉障礙所造 成的旋轉異構體。
[0038] 本發明的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構體、前藥分子或溶劑合物還 包括其多晶型，即化學藥物分子在不同的物理化學條件下結晶成的結構不同的晶體。
[0039] 在本發明的另一方面，提供了制備上述式（I)化合物的方法，所述方法可以用下 列通用反應式所示的方法，其中某兩步或多步反應順序可以互相交換，不一定要與下列反 應式所示的順序完全一樣。下列通用反應式中的化合物A、B、D及（R4)2CH2CH2NHR3可以是市 售的，或者可以根據本領域中已知的方法由從其他市售化合物制備。制備方法在實施例有 詳細的描述。
[0040]
[0041 ] 具體而言，上述通用反應方法包括如下步驟：
[0042] 1、2, 4-二氯嘧啶化合物A在氯化鐵存在下和吲哚化合物B反應生成化合物C;
[0043] 2、在對甲苯磺酸的存在下，化合物C和D反應生成化合物E;
[0044] 3、二級胺（R4)2CH2CH2NHR3在碳酸鉀的存在下取代E中的氟原子而得到化合物F;
[0045] 4、化合物F經催化氫化或鐵粉還原將硝基轉化成氨基得到化合物G;
[0046] 5、化合物G和丙烯酰氯Η反應生成化合物I。
[0047] 在加酸處理下，化合物I可以轉化為不同的鹽，譬如，加甲磺酸處理后可以得到甲 磺酸鹽J，加鹽酸處理后可以得到鹽酸鹽Κ。這些鹽中，酸與化合物I的比例因分子而異，一 個化合物I可以和1-4個酸分子成鹽，其中以二酸鹽或三酸鹽居多。
[0048] 在上述制備方法中，R1、R2、R3、R4和R5的定義與前述相同。
[0049] 在本發明的另一方面，提供了一種藥物組合物，其包含選自根據本發明的式（I) 的化合物、其藥學上可接受的鹽、立體異構體、前藥分子和溶劑合物中的一種或多種。所述 藥物組合物還可以非必需地包含藥學輔料。所述藥學輔料可以根據實際需要由本領域技術 人員根據本領域的公知常識和慣用技術手段進行選