一種新型長脂肪鏈纖維衍生物改性藥物包覆材料的制作方法
【技術領域】
[0001]本發明專利申請涉及的是藥物輔料，尤其涉及高分子藥物包囊材料、藥物緩釋材料，特別是纖維衍生物型高分子藥物包囊材料、藥物緩釋材料。
【背景技術】
[0002]纖維素在自然界分布最為廣泛，其衍生物廣泛應用于化工、石油、紡織、輕工、能源和生物技術等領域。其中，纖維素醋酸酯是其中一種較為重要的纖維素酯，又稱為醋酸纖維素，并已得到產業規模化制備，而且對其再次改性也是較易于實現的，很多纖維素衍生物是基于纖維素醋酸酯來改性制備的，如纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯CAP，更多的應用于醫藥領域，作為藥物包衣膜材料。
[0003]但，纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯的一關鍵技術缺點是脆性大，需要加入適量增塑劑來改善其成膜可塑性能，如Jiping Liu等的文章“Properties of heat-humidity curedcellulose acetate phthalate free films.European Journal of PharmaceuticalSciences 17 (2002) 31 - 41”。但增塑劑的使用已被證實會對人體帶來極大的潛在副作用。
【發明內容】
[0004]本發明申請的發明目的在于提供一種具有優良可塑性能的新型長脂肪鏈纖維衍生物改性藥物包覆材料。本發明專利申請提供的一種新型長脂肪鏈纖維衍生物改性藥物包覆材料技術方案，其主要技術內容是:一種新型長脂肪鏈纖維衍生物改性藥物包覆材料，是纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯長脂肪鏈改性材料，由以下制備方法制得:
步驟一:脂肪酰化試劑加入均相纖維素DMAc/LiCl溶液中，在50°C _80°C溫度條件下，反應2-12小時，制得纖維素長鏈脂肪酸酯；
步驟二、將步驟一的反應液冷卻至室溫，加入鄰苯二甲酸酐和催化劑三乙胺，室溫下反應30分鐘，其后，鹽酸水溶液酸化，經洗滌并過濾得到的中性的濾餅，干燥制得纖維素長鏈脂肪酸鄰苯二甲酸酯。
[0005]上述整體技術方案的步驟一中，所述的脂肪酰化試劑是摩爾比為1:1的長鏈脂肪酸和對甲苯磺酰氯。所述的長鏈脂肪酸為碳個數不小于6的長鏈脂肪酸，包括:己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、棕櫚酸、肉豆蔻酸、硬脂酸等。
[0006]上述的整體技術方案步驟一中，所述的脂肪酰化試劑是長鏈脂肪酰氯，且均相纖維素DMAc/LiCl溶液的纖維素脫水葡萄糖單元(AUG)與長鏈脂肪酰氯的摩爾比為1:1?4。所述的長鏈脂肪酰氯為碳個數不小于6的長鏈脂肪酰氯，包括:己酰氯、辛酰氯、癸酰氯、月桂酰氯、棕櫚酰氯、肉豆蔻酰氯、硬脂酰氯等。
[0007]本發明申請提供的一種新型長脂肪鏈纖維衍生物改性藥物包覆材料，是一種新型纖維素衍生物，該新型纖維素衍生物所基于的原料組份一一均相纖維素DMAc/LiCl溶液，為已知公開物質，中國專利CN2010105753428的均相纖維素DMAc/LiCl溶液，和《高分子通報》2010年第10期中李狀等發表的“纖維素/LiCl/DMAc溶液體系的研究與應用”均有相關詳盡記載。
[0008]本纖維素長鏈脂肪酸鄰苯二甲酸酯為呈白色、灰白色、淡黃色的塊狀物質；根據長鏈脂肪酰基和鄰苯二甲酰基的取代度比例變化，其在氯仿、丙酮、二甲亞砜、緩沖溶液等試劑中有不同的溶解性或溶脹性能。產物僅為纖維素長鏈脂肪酸酯，取代度大于1.5，可溶于氯仿而不溶于丙酮，而本發明方法合成的纖維素長鏈脂肪酸鄰苯二甲酸酯，通過控制脫水葡萄糖單元(AGU)與酰化試劑的摩爾比、反應時間和反應溫度等條件，可將長鏈脂肪酸酯基的取代度控制在0.8?2之間，以保證有足夠數量的羥基與鄰苯二甲酸酐進行酯化反應，控制鄰苯二甲酸酐的加入質量可控制其取代度，將鄰苯二甲酸酯基取代度控制在0.5?0.9之間，得到的產物在PH值為7.4的緩沖溶液中具有良好的溶解性，該溶解性有利于負載藥物的釋放，能夠滿足一定時間內的較高效率的釋放所負載藥物。
[0009]本技術方案獲得的纖維素長鏈脂肪酸鄰苯二甲酸酯中長鏈脂肪酰基的存在，大大改善了纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯(CAP)的可加工性，包括熱塑性、力學性能和成型加工性，尤其是可塑性和成膜性，在無增塑劑的情況下易于壓制成型、澆鑄-揮發成型，在醫藥領域，作為藥物包覆材料，其具有的藥物緩釋控制能力，使之成為一種新型藥物釋控材料。由纖維素長鏈脂肪酸鄰苯二甲酸酯來取代現有的纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯(CAP)，克服了已有纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯(CAP)在加工性能方面對增塑劑的依賴，避免了增塑劑在醫藥中的使用對人體潛在危害，還具有工藝簡單、工藝條件易實現的技術優點。
【附圖說明】
[0010]圖1至圖4分別是實施例8至11的產物對兩種藥物釋放情況的實驗結果曲線圖，其中的四方黑點對應于左側藥物釋放速率縱坐標，圓黑點對應于右側藥物累積釋放量縱坐標。
【具體實施方式】
[0011]本發明申請的一種新型長脂肪鏈纖維衍生物改性藥物包覆材料，是纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯長脂肪鏈改性材料，由以下制備方法制得。
[0012]實施例1
以均相纖維素DMAc/LiCl溶液合成制備纖維素辛酸鄰苯二甲酸酯:
步驟一，纖維素辛酸酯的合成:
質量濃度為2%的纖維素DMAc/LiCl溶液50g，置入10ml三口瓶中，并啟動攪拌裝置；以纖維素脫水葡萄糖單元(AGU)與辛酰氯的摩爾比n (AGU):η (辛酰氯)為1:2，加入定量的辛酰氯，再加入5ml縛酸劑吡啶，以減少反應產生的鹽酸對纖維素的降解影響，于50°C溫度條件下反應12小時，后冷卻至室溫，待用；
步驟二:向步驟一反應后體系中加入鄰苯二甲酸酐2g和5ml催化劑三乙胺，室溫條件下攪拌反應30分鐘，其后以濃度為35%鹽酸與水體積比為1:1的水溶液10ml酸化，再抽濾，得到的濾餅由蒸餾水反復洗滌至中性，真空凍干至恒重，得到纖維素辛酸鄰苯二甲酸酯。其余收集濾液可采用蒸餾法回收其中的各組分。
[0013]產物酸值為40mgK0H/g，皂化值為410 mgKOH/g，辛酸酯基取代度為1.56，鄰苯二甲酸酯基取代度為0.19，產物可溶解于丙酮和乙醇的體積比為2:1的混合液中，于緩沖溶液中不溶解。
[0014]實施例2
以均相纖維素DMAc/LiCl溶液合成制備纖維素壬酸鄰苯二甲酸酯；
步驟一:纖維素壬酸酯的合成反應
質量濃度為2%的纖維素DMAc/LiCl溶液50g，添加至10ml三口瓶中，按纖維素的脫水葡萄糖單元:壬酸:對甲苯磺酰氯的摩爾比n (AGU):η (壬酸):η (對甲苯磺酰氯)為1:4:4加入壬酸和對甲苯磺酰氯，其中的對甲苯磺酰氯為溶解于5ml DMAc中的溶液，添加縛酸劑吡啶6ml，用于減少、弱化反應中產生的鹽酸對纖維素的降解影響，在50°C溫度條件下攪拌反應12小時，后冷卻至室溫，待用；
步驟二:向步驟一反應后體系中添加鄰苯二甲酸酐2g和5ml催化劑三乙胺，室溫條件下攪拌反應30分鐘，其后以濃度為35%鹽酸與水體積比為1:1的水溶液10ml酸化，再抽濾，得到的濾餅由蒸餾水反復洗滌至中性，室溫下真空干燥24小時，得到纖維素壬酸鄰苯二甲酸酯。收集濾液可采用蒸餾法回收其中的各組分。
[0015]產物酸值為12mgK0H/g，皂化值為450 mgKOH/g,壬酸酯基取代度為2.85，鄰苯二甲酸酯基取代度為0.08，產物可溶于氯仿中，于緩沖溶液中不溶解。
[0016]實施例3
以均相纖維素DMAc/LiCl溶液合成制備纖維素癸酸鄰苯二甲酸酯:
步驟一:纖維素癸酸酯的合成:
質量濃度為2%的纖維素DMAc/LiCl溶液50g，添加至10ml三口瓶中，啟開攪拌裝置，按纖維素的脫水葡萄糖單元:癸酸:對甲苯磺酰氯的摩爾比n(AGU):n(癸酸):n(對甲苯磺酰氯)為1:4:4加入癸酸和對甲苯磺酰氯，其中的對甲苯磺酰氯為溶于5mlDMAc的溶液，再加入6ml縛酸劑吡啶，以減少、弱化反應中產生的鹽酸對纖維素的降解影響，升溫至50°C并維持反應12小時，其后降至室溫，倒入在蒸餾水中析出，抽