一種洛鉑晶體、制備方法及藥物應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物領域，特別涉及一種洛鉬的新晶型及其制備方法和在藥物中的應 用，屬于醫藥技術領域。
【背景技術】
[0002] 洛鉬（Lobaplatin，D19466)，又名洛巴鉬，是繼順鉬、卡鉬之后的第三代鉬類 抗腫瘤藥物，其化學名稱為：順式-[反式-1，2-環丁烷雙（甲胺）-N，N']-[(2S)_乳 酸-01，02]-鉬（II)，分子式為C 9H18N2O3Pt,分子量為397. 34,化學結構式如下式（1)所示：
[0004] 洛鉬具烷化作用，屬烷化劑（廣義）。具有良好的抗腫瘤作用，如對離體 AH135-瘤、B16-黑色素瘤、結腸癌115,在體小鼠 P338白血病等具有很好的抑制作用。洛鉬 的特點是抗癌活性強，毒性低，無蓄積毒性和腎毒性，并且對骨髓毒性較小，無血小板減少 癥，目前已上市的注射用洛鉬主要用于乳腺癌、小細胞肺癌及慢性粒細胞性白血病的治療。
[0005] 該藥物原研方為德國愛斯達制藥股份有限公司（ASTA Medica AG)，其原始專利 EP0324154首次描述了洛鉬的制備方法。在隨后的專利EP0611303中，又公開了洛鉬三水合 物的制備方法，該產品是通過將洛鉬無水物進行重結晶，形成含三個水分子的結晶水產物， 在該專利中，指出EP0324154中所述的制備方法（實施例la)得到的洛鉬有潮解性，容易變 粘，難以制成制劑。
【發明內容】
[0006] 本發明要解決的技術問題是，以往洛鉬無水物存在潮解性、難以制成制劑、穩定性 差的問題。本發明提供一種生物利用度高、穩定性好、溶解度高、流動性好、不易吸潮變粘、 收率及純度均非常理想的洛鉬的新晶型。
[0007] 本領域技術人員知道，同一種藥物，晶型不同，其生物利用度也可能會存在差別， 其穩定性、流動性、可壓縮性等也可能會不同，這些理化性質對藥物的應用產生一定的影 響。藥物的多晶型已經成為藥物研究過程和藥品成產質量控制及檢測過程中必不可少的重 要組成部分，對藥物多晶型的研究有助于新藥化合物生物活性的選擇，有助于提供生物利 用度，增加臨床療效，有助于藥物給藥途徑的選擇與設計，以及藥物制劑工藝參數的確定， 從而提商廣品生廣質量。
[0008] 我們通過不斷的研究改進，發明了一種洛鉬的新晶型及其制備方法和在藥物中的 應用。
[0009] 具體來說，為了解決上述技術問題，本發明提供了如下技術方案：
[0010] -種洛鉬化合物晶體，其特征在于，其晶型為E，PXRD圖譜在2 Θ角值約為6. 61、 8. 09、12. 38、13. 03、15. 40、16. 66、17. 47、19. 07 處有衍射峰，其中 2 Θ 值誤差范圍為 〇· 2。
[0011] 其中，熔點 Tnkp.. = 214±5°C。
[0012] 其中，該熔點是以DSC測定，以最大峰值評估，加熱速率：10°C /分。
[0013] 另一方面，本發明提供所述洛鉬晶體的方法，其特征在于，包括如下步驟b):
[0014] 在洛鉬二水合物中，加入乙二醇二甲醚，懸浮攪拌，析出結晶，分離出該結晶，干燥 后得白色粉末，即為洛鉬的晶型E。
[0015] 優選地，其中，所述的洛鉬二水合物的制備方法包括如下步驟a):
[0016] 在洛鉬三水合物中加入懸浮結晶溶劑，懸浮攪拌，析出結晶，去除溶劑后，用乙醚 洗滌，真空干燥得到該洛鉬二水合物結晶。
[0017] 優選地，其中，步驟a)中，所述洛鉬三水合物與結晶溶劑的質量體積比為洛鉬三 水合物：結晶溶劑=1:15-30。
[0018] 優選地，其中，步驟a)中，所述的結晶溶劑選自甲基叔丁基醚、甲苯、乙醚、乙酸丁 酯、1，4-二氧六環或正庚烷。
[0019] 優選地，其中，步驟b)中，分離出結晶后，在干燥之前用乙醚洗滌，所述干燥為真 空干燥。
[0020] 優選地，其中，步驟b)中，所述懸浮于室溫下進行，優選懸浮45_50h。
[0021] 優選地，其中，步驟b)中洛鉬二水合物與乙二醇二甲醚的質量體積比為洛鉬二水 合物：乙二醇二甲醚=1:15-30。
[0022] 另一方面，本發明提供一種藥物組合物，其特征在于，以所述的洛鉬晶體作為活性 成分。
[0023] 優選地,所述藥物組合物最小單元中含有洛鉬晶體的量為5mg、IOmg或50mg。
[0024] 優選地，所述藥物組合物是任何臨床上可接受的藥物劑型。
[0025] 優選地，所述劑型為注射用凍干制劑。
[0026] 另一方面，本發明提供所述的洛鉬晶體，或者所述的藥物組合物在制備抗癌藥中 的應用。
[0027] 另一方面，本發明還提供所述的洛鉬晶體或者所述的藥物組合物治療癌癥的應 用，優選地，其用于治療乳腺癌、小細胞肺癌或慢性粒細胞性白血病。
[0028] 在本發明中所用的原料洛鉬三水合物采用專利EP0611303實施例的方法來制備。
[0029] 所述藥物組合物，以前述的洛鉬晶型作為活性成分，最小單元中含有洛鉬晶型的 量為5mg、IOmg或50mg。洛鉬新晶型可與一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑制成藥 物組合物。進一步的，所述藥物組合物可制成適于原料的臨床上任何可藥用的劑型，包括注 射劑型、經皮膚給藥劑型、呼吸道給藥劑型、腔道及身體其它部位黏膜給藥劑型等非胃腸道 給藥劑型。優選為注射用凍干粉針。
[0030] 所述的藥用載體或賦形劑可選自以下中的一種或多種：注射用水、甘露醇、乳糖、 聚乙二醇類、吐溫-80、丙二醇、酒石酸、枸櫞酸、抗壞血酸、依地酸二鈉、依地酸鈣鈉、亞硫酸 氫鈉、葡萄糖、氯化鈉、大豆油、大豆卵磷脂、蛋黃磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、右旋糖酐、 甘氨酸、甘油。
[0031] 上述組合物及制劑的制備方法通常是本領域技術人員熟知常規的方法。本發明的 洛鉬晶型與上市的洛鉬制劑活性形式都是洛鉬，即無水洛鉬，故適用于現已上市的洛鉬產 品治療的所有疾病。
[0032] 洛鉬即順式-[反式-1，2-環丁烷雙（甲胺）4州']-[(25)-乳酸-01，02]_鉬 (Π )，屬燒化劑，細胞毒類藥物，又稱生物燒化劑（BioalkylatingAgengts)，在體內能形成 碳正離子或其他具有活潑的親電性基團的化合物，進而與細胞中的生物大分子（DNA，RNA， 酶）中含有豐富電子的基團（如氨基，巰基，羥基，羧基、磷酸基等）發生共價結合，使其喪 失活性或使DNA分子發生斷裂，導致腫瘤細胞死亡，故抗腫瘤活性強。藥代動力學研究表 明，靜脈注射洛鉬后，在血清中以總鉬和游離鉬的形式發揮抗腫瘤作用，即為無水洛鉬發揮 有效作用，與原料狀態無關。
[0033] 本發明的洛鉬新晶型，是基于無定形態洛鉬容易潮解變粘、穩定性差，不易貯存等 缺陷而開發的新晶型，具有生物利用度高，穩定性好，不易潮解等特點，與洛鉬三水合物相 比較，還意外發現其相比三水合物具有溶解度高，收率和純度高、穩定性更優的優勢。因此 該新晶型的開發，有助于藥物給藥途徑的選擇與設計，以及藥物制劑工藝參數的確定，從而 提高藥品生產質量。本發明新的洛鉬化合物在常溫下非常穩定，其不易吸潮變粘、流動性 好，在貯存、運輸以及制劑和處理時的可操作性明顯優于無定型態洛鉬。
【附圖說明】
[0034] 圖1 :洛鉬新晶型E的X-射線衍射圖；
[0035] 圖2 :洛鉬新晶型E的差熱分析DSC圖；
[0036] 圖3 :洛鉬新晶型E的差熱分析TGA圖。
[0037] 圖4 :晶型為A的洛鉬二水合物的X-射線衍射圖；
[0038] 圖5 :晶型為A的洛鉬二水合物的分子立體結構投影圖；
[0039] 圖6 :晶型為A的洛鉬二水合物的差熱分析DSC圖；
[0040] 圖7 :晶型為A的洛鉬二水合物的差熱分析TGA圖。
【具體實施方式】
[0041] 本發明提供一種溶解度高、穩定性優異的洛鉬新晶型，命名為晶型E。
[0042] 一方面，本發明提供一種晶體形態的洛鉬新晶型。下面就本發明制備分離出的洛 鉬晶型D具體說明如下：
[0043] 采用生產廠家為Bruker、型號為Bruker D8advance XRD的X射線衍射儀，對洛鉬 晶型D進行測定，其測定條件為：CuKa(40kv，40mA)，掃描速率2° /min(2 Θ值），掃描范圍 3° -45° (2Θ值），具有以下特征的吸收峰，見下表1，其衍射圖譜如圖1所示：
[0044] 表1洛鉬新晶型E的X-射線衍射（PXRD)測定結果
[0045]
[0046] 該洛鉬的新晶型E通過生產廠家為NETZSCH、型號為NETZSCH DSC 204 FUNETZSCH TG 209 Fl的差熱分析儀進行差熱分析（DSC-TGA)，DSC圖如圖2所示，TGA圖如圖3所示。 結果顯示，以DSC測定，以最大峰值評估，熔點Tnkp.. = 214±5°C，加熱速率：KTC /分。具體 為：DSC圖譜在214±5°C有一放熱峰，結合TGA及歐洲專利EP0611303熔點數據判斷，該峰 為熔融分解峰，TGA圖譜在150°C之前有3. 16%的失重，結合DSC數據判斷其為溶劑殘留。 [0047] 另一方面，本發明提供一種制備簡單、易于操作、適合放大生產的洛鉬新晶型的制 備方法。
[0048] 在一種優選的實施方式中，本發明所述洛鉬新晶型E的制備方法，包括如下步驟：
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