一種環丙烷甲酰胺衍生物b晶型及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種作為JAK抑制劑的環丙烷甲酰胺衍生物的多晶型，具體地，涉及 一種環丙烷甲酰胺衍生物B晶型及其制備方法。
【背景技術】
[0002] JAK即兩面神激酶（Janus Kinase)，是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，也是一類非 跨膜型的酪氨酸激酶。這是因為JAK既能磷酸化與其相結合的細胞因子受體，又能磷酸化 多個含特定SH2結構域的信號分子。JAK蛋白家族共包括4個成員：JAK1、JAK2、JAK3以及 TYK2,它們在結構上有7個JAK同源結構域（JAK homology domain, JH)，其中JHl結構域為 激酶區、JH2結構域是"假"激酶區、JH6和JH7是受體結合區域。
[0003] TYK2是免疫炎性疾病的潛在靶點，已經通過人遺傳學和小鼠剔除研究確證（Levy D.和 Loomis C.，New England Journal of Medicine 357 (2007 年）1655-1658 頁）〇
[0004] JAKl是免疫炎性疾病領域的新靶點。將JAKl與其他JAK雜二聚化，以轉導細胞因 子驅動的促炎信號傳導。因此，預期抑制JAKl和或其他JAK對于一系列炎性病癥和其他由 JAK介導的信號轉導驅動的疾病是有治療益處的。
[0005] 環丙烷甲酰胺衍生物，化學名N-[5-[4-[(l，l-二氧代-4-硫代嗎啉基）甲基]苯 基][1，2, 4]三唑并[1，5-A]吡啶-2-基]環丙烷甲酰胺，如式（I)所示，
[0007] 是一種JAK類抑制劑化合物，可用于治療或預防JAK參與的炎癥、自身免疫性疾 病、增生性疾病、移植排斥反應以及先天性軟骨畸形、或與IL6分泌過多引起的疾病。在中 國發明專利CN 102105471 (W0 2010/010190)中，公開了該化合物的合成方法；在中國發明 專利CN 102482273 (W0 2010/149769)中，公開了環丙烷甲酰胺衍生物的用途。重復上述專 利的制備方法，得到化合物粉末，經檢測為無定形態。如本領域技術人員所知，無定形雖然 在大多數場合都比晶型有更高的溶解度和溶出速率，但是其不穩定，吸濕性強，容易轉為穩 定的晶型。因此，無定形存在加工穩定性和貯存穩定性的問題，并且在生產過程中，無定形 粒子的松密度較小，表面自由能高，也容易造成凝聚、流動性差、彈性變形強等一系列制劑 問題，嚴重影響無定形環丙烷甲酰胺衍生物的藥物臨床使用價值。
[0008] 眾所周知，同一種藥物，晶型不同，其生物利用度也可能會存在差別，另外其穩定 性、流動性、可壓縮性也可能會不同，這些理化性質對藥物的應用產生一定的影響，從而影 響藥物的療效。因此，需要具有優越的生理化學特性的環丙烷甲酰胺衍生物的晶型，其可有 利地在藥物加工和藥物組合物中使用。本發明研制的環丙烷甲酰胺衍生物的新晶型未見報 道。
【發明內容】
[0009] 本發明所要解決的問題是現有環丙烷甲酰胺衍生物的不穩定性、吸濕性和容易轉 為穩定的晶型等問題不利于藥物加工和在藥物組合物中使用，環丙烷甲酰胺衍生物的新晶 型，為固體藥物的療效研究提供更多的定性定量信息的問題。
[0010] 為了解決上述技術問題，本發明提供了一種環丙烷甲酰胺衍生物的新的晶型（以 下稱"環丙烷甲酰胺衍生物B晶型"），如式（I)所示。
[0012] 其 XRPD 圖譜在 2 θ = 7. 159、8· 839、12. 562、13. 239、14. 181、14. 761、16. 13、 16. 878、17. 622、18. 8、19. 56、20. 3、21. 139、22. 081、23. 501、25. 2、25. 62、26. 419、26. 922、 28. 499處有衍射峰，其中2 Θ值誤差范圍為±0. 2。
[0013] 根據本發明的環丙烷甲酰胺衍生物B晶型，具有與說明書附圖圖1基本上相同的 XRro圖譜。
[0014] 本發明還提供了一種制備環丙烷甲酰胺衍生物B晶型的方法，包括以下步驟：在 環丙烷甲酰胺衍生物中以1:150~1:250g/mL的比例加入有機溶劑，在室溫下懸浮，然后過 濾、真空干燥從而得到類白色粉末的環丙烷甲酰胺衍生物B晶型。
[0015] 在一些實施例中，所述有機溶劑為醇類、腈類或酮類中的任意一種溶劑或者兩種 以上溶劑以任意比例的混合溶劑。
[0016] 在一些優選的實施例中，所述醇類有機溶劑為異丁醇；所述腈類有機溶劑為乙腈； 所述酮類有機溶劑為2- 丁酮。
[0017] 本領域普通技術人員可以根據其知識和經驗，對本發明方法所用試劑的用量進行 調整，包括按比例放大或縮小原料用量和調整溶劑用量，這些調整的方案也包含在本發明 的方法中。
[0018] 在上述步驟中，環丙烷甲酰胺衍生物與溶劑的比例優選為l:200g/mL。
[0019] 具有本發明的環丙烷甲酰胺衍生物B晶型的化合物是用于治療與自身免疫性疾 病的酪氨酸激酶（JAK)抑制劑。JAK是絡氨酸激酶的一種，JAK屬于參與炎癥、自身免疫性 疾病、增生性疾病、移植排斥反應以及先天性軟骨畸形，或與IL6分泌過多引起的疾病。本 發明的化合物抑制JAKl和JAK2。
[0020] 因此，本發明提供了環丙烷甲酰胺衍生物B晶型在制備用于抑制JAK的藥物中的 用途；以及在制備用于治療或預防JAK參與的炎癥、自身免疫性疾病、增生性疾病、移植排 斥反應以及先天性軟骨畸形、或與IL6分泌過多引起的疾病的藥物中的用途。
[0021] 本發明還提供了藥物組合物，其包含根據本發明的環丙烷甲酰胺衍生物B晶型以 及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
[0022] 在本發明的一些實施例中，上述藥物組合物進一步包含另外的治療劑，所述的治 療劑選自化療或抗增殖劑、抗炎劑、免疫調節或免疫抑制劑、神經營養因子、用于治療自身 免疫性疾病的活性劑、用于治療增生性疾病的活性劑、用于治療移植排斥反應的活性劑、用 于先天性軟骨畸形的活性劑、或用于治療與IL6分泌過多引起的疾病的活性劑。
[0023] 根據本發明的環丙烷甲酰胺衍生物B晶型，具有優秀的高溫穩定性、光照穩定性 和低吸濕性，有利于藥物加工和在藥物組合物中使用，可以在治療或預防JAK參與的炎癥、 自身免疫性疾病、增生性疾病、移植排斥反應以及先天性軟骨畸形、或與IL6分泌過多引起 的疾病的藥物中應用，并且具有較好的生物利用度，同時提供的定性定量信息，對進一步研 究此類固體藥物的療效具有重要的意義。
【附圖說明】
[0024] 圖1為本發明提供的環丙烷甲酰胺衍生物B晶型的XRPD圖譜。
[0025] 圖2為本發明提供的環丙烷甲酰胺衍生物B晶型五天高溫穩定性XRPD圖譜。
[0026] 圖3為本發明提供的環丙烷甲酰胺衍生物B晶型五天高濕穩定性XRPD圖譜。
[0027] 圖4為本發明提供的環丙烷甲酰胺衍生物B晶型五天光照穩定性XRPD圖譜。
[0028] 圖5為本發明提供的環丙烷甲酰胺衍生物B晶型十天高溫穩定性XRPD圖譜。
[0029] 圖6為本發明提供的環丙烷甲酰胺衍生物B晶型十天高濕穩定性XRPD圖譜。
[0030] 圖7為本發明提供的環丙烷甲酰胺衍生物B晶型十天光照穩定性XRPD圖譜。
[0031] 圖8為現有的環丙烷甲酰胺衍生物無定形的XRPD圖譜。
【具體實施方式】
[0032] 從下文的詳細描述中，本發明的上述方面和本發明的其他方面將是明顯的。
[0033] 實施例1至3環丙烷甲酰胺衍生物B晶型的制備
[0034] 稱取500mg環丙烷甲酰胺衍生物原料于容器中，分別加入IOOmL表1中的溶劑（分 析純），35°