一種達比加群酯中間體的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種達比加群酯關鍵中間體的制備方法，具體而言，涉及化合物 3-(2-(((4-甲脒基苯基）氨基）甲基）-1-甲基-N-(吡啶-2-基）-IH-苯并咪唑-5-甲酰 胺基）丙酸乙酯的制備方法，屬于藥物化學、制藥工程技術領域。
【背景技術】
[0002] 達比加群酯（Dabigatran)是德國勃林格殷格翰公司開發的具有多種特點的新型 抗凝血藥物。2008年4月，首先在德國和英國上市，商品名為Pradaxa,用于防治急性靜脈 血栓（VTE)，是繼華法林之后50年來首個上市的抗凝血口服新藥。
[0003] 達比加群酯是現有技術中已知的，并且首次公開于國際專利申請W098/37075 中。制備達比加群酯的方法也可自國際申請TO2006/000353或Hauel等人的文章（J. Med. Chem.，2002,45,1757ff)中獲知。除國際專利申請 W098/37075 和 W02006/000353 外， W02007/071742A1和W02007/071743A1也公開了達比加群酯的制備方法。
[0004] 在公開號為W098/37075的國際專利申請中公開的合成路線的步驟為：
[0005] 將N-(4_氰基苯基）甘氨酸在Ν，Ν' -羰基二咪唑（即⑶I)的作用下，與3-氨 基-4-甲基氨基-苯甲酸-(2-吡啶基）Ν-(2-乙氧基羰基乙基）-酰胺縮合，得到1-甲 基-2-[Ν- (4-氰基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N- (2-吡啶基）-N- (2-乙 氧基羰基乙基）_酰胺，然后再相繼用氯化氫的飽和乙醇溶液和碳酸銨的乙醇溶液處理，制 得3-(2-(((4-甲脒基苯基）氨基）甲基）-1-甲基-N-(吡啶-2-基）-IH-苯并咪唑-5-甲 酰胺基）丙酸乙酯，最后其與氯甲酸正己酯在堿的作用下制得達比加群酯。
[0006] 上述步驟的反應方程式具體如下：
[0008]而在公開號為 TO2009/153215、TO2007/071743A1、TO2007/071742A1、 W02006/000353的國際申請中則公開了下述合成路線：
[0009] 首先用4-氨基芐腈依次與鹽酸羥氨和乙醇鈉反應得4-氨基-Ν，Ν' =羥基苯甲 脒，依次與碳酸二甲酯（即DMC)和乙醇鈉反應生成惡二唑類化合物；再和溴乙酸乙酯反 應得到仲氨類化合物，經堿水解得到羥酸，然后在Ν，Ν'-羰基二咪唑（即CDI)存在下與 3-(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基）丙酸乙酯縮合得到苯并噻唑類化 合物，經Pd/C催化還原后得到與鹽酸成鹽的3-(2-(((4-甲脒基苯基）氨基）甲基）-1-甲 基-N-(吡啶-2-基）-IH-苯并咪唑-5-甲酰胺基）丙酸乙酯，最后，在堿性條件下再與氯 甲酸正己酯反應制得達比加群酯。
[0010] 上述步驟的反應方程式具體如下：
[0012] 由上述現有技術可知，化合物3-(2-(((4-甲脒基苯基）氨基）甲基）-1_甲 基-N-(吡啶-2-基）-IH-苯并咪唑-5-甲酰胺基）丙酸乙酯是合成達比加群酯的極其重 要的中間體產物。
[0013] 根據現有技術中公開的方法，取代的芐腈在飽和的氯化氫乙醇溶液中反應至完 全，蒸餾溶劑，然后加入少量乙醇溶解，再加入碳酸銨反應4小時，脫溶，柱純化得到產物， 收率80%。此方法需要用到大量氯化氫氣體，大規模制備時操作十分不便，易造成嚴重污 染，另外上述方法的反應時間長，通常需要數天，反應不徹底，并且產物分離純化困難，收率 低。
【發明內容】
[0014] 針對現有技術中的缺點，本發明提供了 一種以改良方式大規模合成達比加群酯， 并且可避免上述缺點的方法，本發明的方法避免了直接使用氯化氫氣體，簡化了操作，縮短 了反應時間并提高了收率，且不需要柱層析純化。
[0015] 本發明提供了一種如下式3所示的達比加群酯關鍵中間體3-(2-(((4-甲脒基苯 基）氨基）甲基）-1_甲基-N-(吡啶-2-基）-IH-苯并咪唑-5-甲酰胺基）丙酸乙酯的制 備方法，其反應方程式如下所示：
[0016]
[0017] 其中，包括下述步驟：
[0018] 1)將酰氯與過量的式R-OH的醇反應，得到含有氯化氫的醇溶液，其中R表示C1-C 4 的烷基；優選地，將所述酰氯滴加到所述醇中，更優選地，以1~2秒/滴的速度將所述酰氯 滴加到所述醇中；
[0019] 2)將式1化合物在步驟1)得到的含有氯化氫的醇溶液中醇解，得到式2化合物；
[0020] 3)將步驟2)得到的式2化合物與氨反應，得到式3的化合物。
[0021] 優選地，本發明方法步驟1)中所用的酰氯選自乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、苯甲酰 氯、甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、對硝基苯磺酰氯中的一種，進一步優選為乙酰氯；醇選自甲 醇、乙醇、異丙醇中的一種，優選為甲醇或乙醇；其中，酰氯與醇的摩爾比為0. 95~0. 2 :1， 優選為0.6 :1。
[0022] 在本發明的一個實施方案中，步驟2)中的式1化合物與酰氯的摩爾比為1 :20~ 160,進一步優選為1 :40~120,尤其優選為1 :80~100。
[0023] 在本發明的一個實施方案中，步驟2)和/或步驟3)還可以包括加入Lewis酸，所 述Lewi s酸選自氯化鋁、氯化鐵、氯化鋅、三氟化硼、氯化錫中的一種，優選為氯化鋅。
[0024] 在本發明的一個實施方案中，步驟2)還可以包括：醇解反應完全后濃縮溶劑，得 到式2化合物的濃溶液，所述式2化合物的濃溶液的體積是濃縮前溶劑體積的1/5~1/8， 優選為式2化合物的濃溶液的體積是濃縮前溶劑體積的1/8 ;優選地，通過旋轉蒸發加熱濃 縮溶劑，加熱溫度為40-55°C，進一步優選為45-50°C。
[0025] 在本發明的另一個實施方案中，步驟3)還包括：
[0026] 3-a)將式2化合物的濃溶液溶于乙醇中，式2化合物的醇溶液；其中，在所述步驟 2)每使用1克所述式1化合物，在溶解所述式2化合物濃溶液時對應地需要13mL乙醇；
[0027] 3-b)將步驟3-a)所述的式2化合物的醇溶液與氨氣或氨的水溶液（NH4OH)反應， 優選為含有重量比為20-25%的氨的水溶液；優選地，在O-KTC的冰水浴的條件下向所述 的式2化合物的醇溶液通入氣體氨或滴加氨的水溶液，Imol所述式1化合物添加2-20mol 氨，優選為6-16mol氨，更優選為6-13mol氨。
[0028] 在本發明的又一個實施方案中，本發明的方法還進一步地包括步驟4):
[0029] 4-a)所述步驟3)反應完全后，濃縮溶劑，得到式3化合物的濃溶液；
[0030] 4-b)與乙酸乙酯和乙二醇二甲醚的混合液，或者乙酸乙酯和乙醇的混合液混合， 充分攪拌分散固體，過濾，晾干，得到式3化合物的固體產物；
[0031 ] 其中，優選地，所述式3化合物的濃溶液的體積為濃縮前溶劑體積的1/5~1/8,優 選為至所述式3化合物的濃溶液的體積濃縮為濃縮前溶劑體積的1/8 ;優選地通過旋轉蒸 發加熱濃縮溶劑，加熱溫度為40-55°C，優選為45-50°C ;
[0032] 優選地，在步驟2)每使用1克所述式1化合物，所述式3化合物的濃溶液對應地需 要5~20mL乙酸乙酯，優選為10-15mL乙酸乙酯；在步驟2)每使用1克所述式1化合物， 所述式3化合物的濃溶液對應地需要I-10mL乙二醇二甲醚或I-10mL乙醇，優選為2-5mL 乙二醇二甲醚或2-5mL乙醇；
[0033] 優選地，室溫攪拌3小時后過濾。
[0034] 在本發明的又一個實施方案中，所述步驟2)進一步包括以下步驟：
[0035] 2-a)將所述式2化合物的濃溶液與乙酸乙酯混合并攪拌，攪拌3小時后，過濾，得 到固體粗產物，其中，優選地，每使用1克所述式1化合物，即對應地需要10_25mL乙酸乙 酯，優選為15_20mL ;
[0036] 2-b)將步驟2-a)所述的固體粗產物分散在正己烷中，攪拌3小時，過濾，得到式2 化合物固體產物，其中，所述步驟2)每使用1克所述式1化合物，即對應地需要5-15mL正 己燒，優選為5-10mL。
[0037] 在本發明的一個實施方案中，步驟3)進一步包括以下步驟：
[0038] 3' -a)將所述式2化合物固體產物溶于醇，得到式2化合物的醇溶液；其中，每1克 所述式2化合物固體產物對應地需要13mL醇；
[0039] 3' -b)在O-KTC的冰水浴的條件下，步驟3' -a)所述的式2化合物的醇溶液與氨 氣或氨的水溶液反應，優選為向所述式2化合物的醇溶液滴加含有重量比為20~25%的氨 的水溶液；每Imol所述式2化合物固體產物對應地需要2-20mol氨，優選為6-16mol氨，更 優選為6_13mol氨。
[0040] 本發明的又一個實施方案中還進一步包括步驟4'）：
[0041] 4' -a)所述步驟3)反應完全后，濃縮溶劑，得到式3化合物的濃溶液；
[0042] 4' -b)加入乙酸乙酯和乙二醇二甲醚混合液，或者乙酸乙酯和乙醇混合液，充分攪 拌分散固體，過濾，晾干，得到式3化合物的固體產物；
[0043] 其中，優選地，濃縮溶劑至所述式3化合物的濃溶液的體積濃縮為濃縮前溶劑體 積的1/5~1/8,優選為所述式3化合物的濃溶液的體積濃縮為濃縮前溶劑體積的1/8 ;優 選地，通過旋轉蒸發加熱濃縮溶劑，加熱溫度為40-55°C，優選為45-50°C ;
[0044] 優選地，在所述步驟3' -a)每使用1克所述式2化合物固體產物，所述式3化合物 的濃溶液對應地需要乙酸乙酯5-20mL，進一步優選為10-15mL ;在所述步驟3' -a)每使用1 克所述式2化合物固體