(4r,5r)-2-二氯甲基-4,5-二氫-5-(4-甲砜基苯基)-4-惡唑甲醇的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于氟苯尼考中間體的合成技術領域，尤其涉及（4R，5R)-2-二氯甲 基-4, 5-二氫-5-(4-甲砜基苯基）-4-惡唑甲醇的合成方法。
【背景技術】
[0002] 氟苯尼考中間體（4R，5R)-2-二氯甲基-4, 5-二氫-5-(4-甲砜基苯基）-4-惡唑 甲醇的結構式為：
[0004] 氟苯尼考是目前常用的一種獸用抗生素，抗菌譜廣，抑菌作用強，具有安全性高、 無毒、無殘留等特點，無潛在致再生障礙性貧血的隱患，適合規模化大型養殖場使用，主要 用于治療巴斯德氏菌和嗜血桿菌引起的牛呼吸道疾病。對梭桿菌引起的牛腐蹄病有較好療 效。亦用于敏感菌所致的豬、雞傳染病及魚的細菌性疾病。
[0005] 氟苯尼考不易產生耐藥性，因為用氟原子取代了甲砜霉素分子結構中的羥基，有 效地解決了對氯霉素、甲砜霉素產生耐藥性問題。由于氯霉素具有嚴重的導致再生障礙性 貧血和免疫抑制等不良反應，在食品動物生產中禁止使用。而氟苯尼考則是以〇1#0 4取代 了 NO2基團，使化學結構發生了改變，故用于動物體內不產生再生障礙性貧血的不良反應， 因此具有廣闊的應用前景。
[0006] 目前工業上是以對甲砜基苯甲醛為起始原料，與甘氨酸、硫酸銅反應生成銅鹽， 再經過酯化、酒石酸拆分得到D-對甲砜基苯絲氨酸乙酯（俗稱D-乙酯），然后經過硼 氫化鉀還原、與二氯乙腈反應環合得到氟苯尼考中間體（4R，5R)-2-二氯甲基-4, 5-二 氫-5-(4-甲砜基苯基）-4-惡唑甲醇。其工藝流程如下所示：
[0007]
[0008] 該合成方法的不足之處在于：一是制備銅鹽時產生大量含銅廢水難以處理；二是 該合成路線是一種"直線型"合成路線，總收率低；三是涉及到的還原反應用硼氫化鉀或者 硼氫化鈉，其成本較高且易產生大量三廢。
【發明內容】
[0009] 本發明所要解決的技術問題是：針對現有技術存在的不足，提供一種成本較低，收 率較高，且無污染的（4R，5R)-2-二氯甲基-4, 5-二氫-5-(4-甲砜基苯基）-4-惡唑甲醇的 合成方法。
[0010] 為解決上述技術問題，本發明的技術方案是：
[0011] (4R，5R)-2-二氯甲基-4, 5-二氫-5-(4-甲砜基苯基）-4-惡唑甲醇的合成方法， 所述合成方法包括以下步驟：
[0012] (1)將氫氧化鈉水溶液滴加入2-硝基乙醇中，控制溫度為-20~KTC，反應得到 2-硝基乙醇鈉鹽，然后加入溴素，繼續控制溫度為-20~KTC，反應得到2-溴-2-硝基乙 醇；
[0013] (2)取所述2-溴-2-硝基乙醇和乙醇，加入加氫催化劑，再通入氫氣，保持壓力為 0~0. 5MPa，控制溫度為0~60°C，反應得到2-溴-2-氨基乙醇；
[0014] (3)取2-溴-2-氨基乙醇，加入醇類溶劑，然后滴加入二氯乙腈，控制溫度為0~ 80°C，反應得到2-二氯甲基-4-溴-5-氫惡唑；
[0015] (4)取金屬鎂，加入四氫呋喃，攪拌，緩慢滴加入2-二氯甲基-4-溴-5-氫惡唑，控 制溫度30~KKTC，反應制成格氏試劑，然后加入4-甲砜基苯甲醛，攪拌反應，酸化，過濾， 得到（4R，5R)-2-二氯甲基-4,5-二氫-α-(4-甲砜基苯基）-4-惡唑甲醇（以下簡稱為環 合物II );
[0016] (5)將（4R，5R) -2-二氯甲基-4, 5-二氫-α - (4-甲砜基苯基）-4-惡唑甲醇在醇類 溶劑中進行異構化反應，即得（4R，5R) -2-二氯甲基-4, 5-二氫-5- (4-甲砜基苯基）-4-惡 唑甲醇（以下簡稱為環合物）。
[0017] 作為一種改進，步驟（1)中，所述氫氧化鈉與2-硝基乙醇的摩爾比為0. 9~1. 2， 優選為I. 〇~1. 1，所述溴素與2-硝基乙醇的摩爾比為0. 9~1. 2,優選為I. 0~1. 1。
[0018] 作為一種改進，步驟（1)中，所述氫氧化鈉水溶液的質量濃度為25%。
[0019] 作為一種改進，步驟（1)中，所述溫度優選為-10~0°C，
[0020] 作為一種改進，步驟（1)中，反應溶劑優選為水。
[0021] 作為一種改進，步驟（2)中，所述加氫催化劑為鈀碳或者雷尼鎳。
[0022] 作為一種改進，步驟（2)中，所述溫度優選為20~40°C，所述壓力優選為0· 1~ 0. 3MPa〇
[0023] 作為一種改進，步驟（3)中，所述二氯乙腈與2-溴-2-氨基乙醇的摩爾比為0. 9~ 1. 2,優選為I. 0~1. 1。
[0024] 作為一種改進，步驟（3)中，所述溫度優選為30~50°C。
[0025] 作為一種改進，步驟（4)中，所述金屬鎂與2-二氯甲基-4-溴-5-氫惡唑的摩爾 比為0. 9~1. 2,優選為I. 0~1. 1，所述4-甲砜基苯甲醛與2-二氯甲基-4-溴-5-氫惡 唑的摩爾比為0. 9~1. 2,優選為0. 95~1. 05。
[0026] 作為一種改進，步驟（4)中，所述溫度優選為50~80°C。
[0027] 作為一種改進，步驟（5)中，所述異構化反應的過程是：80°C保溫2小時，然后降溫 至60~65°C，保溫18小時，然后降溫至5~10°C，過濾，即得。
[0028] 作為一種改進，步驟（3)中和步驟（5)中，所述醇類溶劑優選為甲醇、乙醇或者異 丙醇。
[0029] 本發明提供的合成方法的反應過程如下：
[0031] 本發明采用全新的合成路線制備氟苯尼考中間體（4R，5R)-2_二氯甲基-4, 5-二 氫-5- (4-甲砜基苯基）-4-惡唑甲醇，避免目前工業化中大量難以處理的含銅廢水的產生； 用氫氣進行還原避免了現有技術中還原反應產生大量三廢，且顯著降低了成本；先構建惡 唑啉環，再與對甲砜基苯甲醛對接，總收率高，其收率達 98%以上，提高了效益，保護了環 境，具有很好的工業化前景。
【具體實施方式】
[0032] 為了使本發明的目的、技術方案及優點更加清楚明白，以下結合實施例，對本發明 進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發明，并不用于 限定本發明。
[0033] 實施例一
[0034] (1)取2-硝基乙醇91. Ig加入至帶機械攪拌的四口燒瓶中，冷卻控制溫度-10~ 〇°C，攪拌下緩慢滴加入質量濃度為25%的氫氧化鈉水溶液192. 0g，滴加完畢后繼續反應 20分鐘，然后滴加入191. 8g溴素，滴加完畢后繼續反應完全，減壓蒸餾并精餾分離得到 2-溴-2-硝基乙醇156. 4g，收率92. 0%，含量99. 2% ;
[0035] (2)取2-溴-2-硝基乙醇85. Og于高壓反應釜中，加入250.0 g乙醇，投入鈀碳 5. 0g，通入氫氣至0~0.1 MPa并于反應過程補充氫氣使其保持該壓力，于20~30 °C下 反應至壓力不變，反應液過濾回收催化劑，濾液精餾得到2-溴-2-氨基乙醇66. 6g，收率 95. 1%，含量 99. 2% ;
[0036] (3)取2-溴-2-氨基乙醇70.0 g于四口燒瓶中，加入250.0 g乙醇，升溫至30°C， 滴加入65. 9g二氯乙腈，30~50°C下保溫4小時，蒸除溶劑，得粘稠狀液體即2-二氯甲 基-4-溴-5-氫惡唑116. 3g，收率99. 8 %，含量97. 7 % ;
[0037] (4)取5. 8g鎂肩于四口燒瓶中，加入250.0 g四氫呋喃，攪拌升溫至50°C，緩慢滴 加入2-二氯甲基-4-溴-5-氫惡唑46. 6g，反應放熱，控制滴加速度以保持溫度50~60°C， 滴加畢繼續回流反應30分鐘，加入4-甲砜基苯甲醛36. 9g，攪拌下升溫反應，保持70~ 80°C反應4小時，冷卻至KTC，滴加入約15ml稀鹽酸，酸化后過濾，濾餅用水洗滌，干燥得 64. Ig環合物II，收率94. 8 %，含量98. 3 % ;
[0038] (5)取67. 6g環合物II于四口燒瓶中，加入250.0 g乙醇，攪拌下升溫至80°C反應 2小時，然后降溫至60~65°C保溫18小時，然后降溫至5~KTC過濾，濾餅干燥得環合物 66. 5g，收率 98. 1 %，含量 99. 3 %。
[0039] 實施例二
[0040] (1)取2-硝基乙醇91. Ig加入至帶機械攪拌的四口燒瓶中，冷卻控制溫度-10~ 〇°C，攪拌下緩慢滴加入質量濃度為25%的氫氧化鈉水溶液168. 0g，滴加完畢后繼續反應 20分鐘，然后滴加入167. 8g溴素，滴加完畢后繼續反應完全，減壓蒸餾并精餾分離得到 2-溴-2-硝基乙醇168. 3g，收率99. 0%，含量99. 5% ;
[0041] (2)取2-溴-2-硝基乙醇85. Og于高壓反應釜中，加入250.0 g乙醇，投入鈀碳 5. 0g，通入氫氣至0. 1~0. 2MPa并于反應過程補充氫氣使其保持該壓力，于20~30°C下 反應至壓力不變，反應液過濾回收催化劑，濾液精餾得到2-溴-2-氨基乙醇69. 5g，收率 99. 3%，含量 99. 4% ;
[0042] (3)取2-溴-2-氨基乙醇70.0 g于四口燒瓶中，加入250.0 g乙醇，升溫至30°C， 滴加入55. 5g二氯乙腈，30~50°C下保溫4小時，蒸除溶劑，得粘稠狀液體即2-二氯甲 基-4-溴-5-氫惡唑115. 9g，收率99. 5%，含量99. 2% ;
[0043] (4)取5. Ig鎂肩于四口燒瓶中，加入250.0 g四氫呋喃，攪拌升溫至50°C，緩慢滴 加入2-二氯甲基-4-溴-5-氫惡唑46. 6g，反應放熱，控制滴加速度以保持溫度50~60°C， 滴加畢繼續回流反應30分鐘，加入4-甲砜基苯甲醛36. 9g，攪拌下升溫反應，保持70~ 80°C反應4小時，冷卻至KTC，滴加入約15ml稀鹽酸，酸化后過濾，濾餅用水洗滌，干燥得 64. 5g環合物II，收率95. 4 %，含量99. 2 % ;
[0044] (5)取67. 6g環合物II于四口燒瓶中，加入250.0 g甲醇，攪拌下升溫至80°C反應 2小時，然后降溫至60~65°C保溫18小時，然后降溫至5~KTC過濾，濾餅干燥得環合物 66. 5g，收率 98. 4%，含量 99. 1 %。
[0045] 實施例三
[0046] (1)取2-硝基乙醇91. Ig加入至帶機械攪拌的四口燒瓶中，冷卻控制溫度-10~ 〇°C，攪拌下緩慢滴加入質量濃度為25%的氫氧化鈉水溶液144. 0g，滴加完畢后繼續反應 20分鐘，然后滴加入143. 8g溴素，滴加完畢后繼續反應完全，減壓蒸餾并精餾分離得到 2-溴-2-硝基乙醇152. lg，收率89. 5%，含量99. 4% ;
[0047] (2)取2-溴-2-硝基乙醇85. Og于高壓反應釜中，加入250.0 g乙醇，投入鈀碳 5. 0g，通入氫氣至0. 1~0. 2MPa并于反應過程補充氫氣使其保持該壓力，于0~10°C下 反應至壓力不變，反應液過濾回收催化劑，濾液精餾得到2-溴-2-氨基乙醇65. 7g，收率 93. 8%，含量 99. 5% ;
[0048] (3)取2-溴-2-氨基乙醇70.0 g于四口燒瓶中，加入250.0 g乙醇，升溫至30°C， 滴加入49. 5g二氯乙腈，30~50°C下保溫4小時，蒸除溶劑，得粘稠狀液體即2-二氯甲 基-4-溴-5-氫惡唑102. 5g，收率88. 0 %，含量98. 5 % ;
[0049] (4)取4. 4g鎂肩于四口燒瓶中，加入250.0 g四氫呋喃，攪拌升溫至50°C，緩慢滴 加入2-二氯