一種n-(2-羥乙基)-煙酰胺制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種醫藥中間體的制備，屬于藥物化合物的制備領域，具體涉及一種 治療心絞痛藥物尼可地爾的關鍵中間體N-(2-羥乙基）-煙酰胺的制備方法。
【背景技術】
[0002] 尼可地爾又名硝煙酯，煙浪丁（Nicorandil SG-75)，其化學名稱為：N-[2-硝氧乙 基]3-吡啶鍵酰胺，或乙-煙酰胺基硝酸乙酯，結構式如下：
[0004] 尼可地爾是日本八十年代研制成功的一種心血管系統藥物。經國內外藥理臨床驗 證該藥的抗心絞痛作用較心得安和硝酸甘油等強，特點是作用時間持久，毒副作用小。煙 浪丁是目前世界上治療心絞痛最為理想的藥物之一，該藥有廣泛的應用前景。
[0005] 煙浪丁目前常用兩種方法合成：
[0006] 其一，用煙酸與乙醇在濃硫酸作用下酯化生成煙酸乙酯，以煙酸乙酯與乙醇胺回 流，合成N-(2_羥乙基）煙酰胺，然后用發煙硝酸與N-(2_羥乙基）煙酰胺在冰水浴中硝化， 合成煙浪丁粗品，再用95%乙醇重結晶得其精品。
[0007] 其二，采用煙酸與二氯亞砜進行鹵化反應，生成煙酰氯鹽酸鹽；同時把氨基乙醇在 攪拌下緩緩滴加到發煙硝酸中，反應完畢，減壓蒸餾蒸出過量硝酸，用乙醇處理得到氨基乙 醇硝酸酯。將煙酰氯鹽酸鹽與氨基乙醇硝酸酯二者混合，用碳酸鈉洗滌后，干燥，在冷卻的 條件下通入氯化氫氣體，得煙浪丁的鹽酸鹽。
[0008] 在第一中合成路線中，N- (2-羥乙基）-煙酰胺是其生產中的關鍵中間體。
[0009] N-(2-羥乙基）_煙酰胺的結構式如下：
[0011] N-(2-羥乙基）_煙酰胺的合成方法文獻已有報道，如：抗心絞痛藥物煙浪丁的工 藝改進，焦建宇等，中國藥物化學雜志，1990,1 (1)，75-76 ;但文獻中N-(2-羥乙基）-煙酰胺 的制備方法收率較低。
[0012] 或者，煙浪丁工藝條件的改進，陶宏等，山東醫藥工業，2003, 22(1)，2_3 ;在該文 獻中，N- (2-羥乙基）-煙酰胺采用的結晶方法是將反應液從蒸餾器轉入琺瑯盒中，加入丙 酮冷卻結晶；實際生產時，反應液蒸餾后很容易析出產物，而且析出后成堅硬的大塊，因此 往往需蒸餾后趁熱倒出，倒出后反應液需要人工加入丙酮，并人工攪拌，十分不便，勞動強 度很大。
[0013] 總之，現有技術雖然已經使用多年，但仍有許多操作方面需要改進，以適合工業 化，提商生廣效率，技術進步和環保的要求。
[0014] 鑒于此，我們發明了 N-(2-羥乙基）-煙酰胺的制備新工藝，反應式如下
[0016] 本發明在于，對合成后得到的產物進行后處理，采用的方法是梯度降溫結晶，新工 藝生產操作方便，周期縮短，產品收率、質量較好；并且因反應收率高，后處理簡單，因此成 本也大大降低。
【發明內容】
[0017] 為解決現有技術存在的不足，本發明的目的在于提供一種N- (2-羥乙基）-煙酰胺 的制備工藝，所述工藝操作方便，周期縮短，產品收率、質量較好，后處理簡單，生產成本低。
[0018] 本發明提供的N-(2_羥乙基）_煙酰胺的制備工藝包括以下步驟：
[0019] (A)將煙酸乙酯、乙醇胺加入反應釜中，加熱至110_135°C，反應3~5小時，反應 結束，降溫，減壓蒸餾，蒸餾溫度升至130~135 °C時蒸餾結束，得反應液；
[0020] (B)在攪拌下將反應液冷卻至60~70°C ;
[0021] (C)在55~65°C保溫下滴加丙酮；
[0022] (D)降溫至25~35°C，攪拌結晶出料，離心，得濾餅，干燥，即得N-(2_羥乙基）_煙 酰胺。
[0023] 其中，步驟（A)中，反應可以在常壓、加壓或減壓條件下進行，優選在常壓下進行； 步驟（A)中，可以用適當的方法監測控制反應終點來確定，監測控制反應終點的方法比如 HPLC法、TLC法；步驟（A)中，加熱至110~135°C，反應時間優選3~5小時，反應溫度優 選120~130°C;步驟（A)中，反應結束后，稍微降溫至80~120°C，優選90~IKTC，再進 行減壓蒸餾；步驟（A)中，減壓蒸餾的真空度優選-0. 090~-0. 095MPa。
[0024] 其中，步驟（B)中，在攪拌下將反應液快速冷卻至75~90°C，優選80°C，再緩慢冷 至55~70°C，優選65°C。快速冷卻的辦法可以選自用鹽水或冷自來水。
[0025] 其中，步驟（C)中，在55~70°C保溫下滴加丙酮，優選55~65°C，進一步優選為 60°C ;滴加完畢后繼續緩慢降溫至40~50°C，晶體析出，在40~50°C條件下攪拌0. 5~2 小時；攪拌時間優選1小時，攪拌時溫度優選45°C;步驟（C)中，滴加丙酮的量為0. 8~1. 5 倍煙酸乙酯重量的丙酮，優選1倍煙酸乙酯重量的丙酮。
[0026] 其中，步驟（D)中，繼續降溫至25~35°C，優選為30°C ;攪拌1~3小時，優選 攪拌1. 5小時；再繼續降溫至10~15°C，攪拌1小時，再繼續降溫至0°C左右（一般為 5~_5°C )，攪拌結晶1小時后出料。離心，得濾餅，置烘箱在50~60°C干燥，即得N-(2-羥 乙基）-煙酰胺。
[0027] 本發明的主要技術貢獻在于梯度降溫環節，其工藝流程示意圖見圖2。另外，本發 明的關鍵技術參數也是不可或缺的。本發明通過梯度降溫環節的操作，意外的發現，本發明 產品收率提高，產品質量好，色澤由米色變為類白色；生產操作方便，溫度易控制，生產周期 縮短,并且因反應收率高,因此成本也大大降低。
[0028] 而且實驗結果顯示，本發明的技術方案在多項指標上優于現有技術。
【附圖說明】
[0029] 圖1Ν-(2-羥乙基）_煙酰胺的制備工藝流程示意圖。
[0030] 圖2優選工藝流程示意圖
【具體實施方式】
[0031] 以下通過實施例進一步說明本發明，但不作為對本發明的限制。
[0032] 實施例1
[0033] (A)在反應瓶中分別加入煙酸乙酯I. 6kg、乙醇胺I. 1kg，加畢加熱至IKTC回流反 應5小時。反應結束后，降溫至90°C，減壓蒸餾，減壓蒸餾的真空度為-0. 090MPa，蒸餾溫度 升至135 °C時蒸餾結束。
[0034] (B)在攪拌下用鹽水將反應液可以先快速冷卻75°C，再緩慢冷至約60°C，
[0035] (C)60°C保溫下滴加 I. 6kg的丙酮，滴加完畢后再緩慢降溫至40°C，晶體析出，在 40°C條件下攪拌1小時，
[0036] (D)然后繼續降溫至30°C，攪拌1小時，再繼續降溫至10_15°C，攪拌1小時，再繼 續降溫至〇°C左右，攪拌結晶1小時后出料。離心，得濾餅，置烘箱在50-60°C干燥，即得白 色^(2-羥乙基）-煙酰胺1.671^，總收率94.9%，1^90~911：。本實施例反應液蒸餾后 不容易析出產物，不形成塊狀物，可通過設備添加丙酮、自動攪拌，操作安全方便，勞動強度 低，終產物均勻松散。
[0037] 實施例2
[0038] (A)在反應瓶中分別加入煙酸乙酯I. 6kg、乙醇胺I. 1kg，加畢加熱至135°C回流反 應3小時。反應結束后，降溫至120°C，減壓蒸餾，減壓蒸餾的真空度為-0. 095MPa，蒸餾溫 度升至135 °C時蒸餾結束。
[0039] (B)在攪拌下用鹽水將反應液可以先快速冷卻90°C，再緩慢冷至約65°C，
[0040] (C)65°C保溫下滴加 I. 6kg的丙酮，滴加完畢后再緩慢降溫至50°C，晶體析出，在 50°C條件下攪拌2小時，
[0041] (D)然后繼續降溫至35°C，攪拌1. 5小時，再繼續降溫至10-15°C，攪拌1小時，再 繼續降溫至〇°C左右，攪拌結晶1小時后出料。離心，得濾餅，置烘箱在50-60°C干燥，即得 白色N-(2-羥乙基）-煙酰胺I. 68kg，總收率95. 5%，mp89~91°C。
[0042] 本實施例反應液蒸餾后不容易析出產物，不形成塊狀物，可通過設備添加丙酮、自 動攪拌，操作安全方便，勞動強度低，終產物均勻松散。
[0043] 實施例3
[0044] (A)在反應瓶中分別加入煙酸乙酯I. 6kg、乙醇胺I. 1kg，加畢加熱至120°C回流反 應4小時。反應結束后，降溫至100°C，減壓蒸餾，減壓蒸餾的真空度為-0. 092MPa，蒸餾溫 度升至130°C時蒸餾結束。
[0045] (B)在攪拌下用鹽水將反應液可以先快速冷卻80°C，再緩慢冷至約60°C，
[0046] (C) 60°C保溫下滴加 I. 6kg的丙酮，滴加完畢后再緩慢降溫至40°C，晶體析出，在 40°C條件下攪拌1小時，
[0047] (D)然后繼續降溫至25°C，攪拌1小時，再繼續降溫至10_15°C，攪拌1小時，再繼 續降溫至〇°C左右，攪拌結晶1小時后出料。離心，得濾餅，置烘箱在50-60°