馬來酸卡比沙明晶型及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于制藥領域，具體涉及一種馬來酸卡比沙明新晶型及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 馬來酸卡比沙明（carbinoxamine maleate)，又稱馬來酸羅托沙敏，是一種溫和鎮 靜抗組胺類藥物，其化學名為N-[2-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]乙基]-N，N-二甲 基胺馬來酸鹽。卡比沙明是具有一個手性碳原子的手性分子，由此分為R和S構型，醫藥上 主要用其混合構型的馬來酸鹽，臨床主要用于緩解過敏反應癥狀、感冒、咳嗽。
[0003] 馬來酸卡比沙明現有藥物在穩儲存穩定性、生物利用度等方面仍然是差強人意， 有待改善。而到目前為止，也未有馬來酸卡比沙明的晶型報道。
【發明內容】
[0004] 本發明提供了一種馬來酸卡比沙明新晶型及其制備方法，所述新晶型穩定性好， 其制備方法可控性好，重現性好，適于規模化制藥生產。
[0005] 為解決上述問題，本發明采用以下技術方案： 設計一種馬來酸卡比沙明晶型，所述晶型的X-射線粉末衍射圖譜在以下d值有特征 峰：9· 005、5· 768、5· 265、4· 657、4· 401、4· 292、4· 063、3· 920、3· 817、3· 508、3· 343、3· 202、 2· 940、2· 831、2· 490,以上 d 值誤差范圍 ±0. 2。
[0006] 優選的，所述晶型的X-射線粉末衍射圖譜還在以下d值有特征峰：5. 132、4. 593、 3· 433、3· 284、3· 136、2· 742,以上 d 值誤差范圍 ±0. 2。
[0007] 更優選的，所述晶型的X-射線粉末衍射圖譜如附圖1所示。
[0008] 更優選的，所述晶型的差熱/熱重分析圖譜如附圖2所示。
[0009] 本發明還設計一種上述馬來酸卡比沙明晶型的制備方法：將馬來酸卡比沙明溶于 有機溶劑中，進行析晶，即得。
[0010] 所述有機溶劑為異丙醇、乙酸乙酯、丙酮中的至少一種，優選為乙酸乙酯和異丙醇 的混合溶劑，更有選的，所述混合溶劑中二者體積比為3 :1，用量為馬來酸卡比沙明重量的 10倍。
[0011] 更優選的具體步驟如下：將馬來酸卡比沙明和有機溶劑加入到容器中，加熱至 50°C，再攪拌30min后，自然冷卻至25°C，析晶，過濾，用有機溶劑洗滌兩次，收集濾餅，50°C 鼓風干燥6h即得。
[0012] 本發明的積極有益效果： 同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等方面可能會有顯著 不同，從而影響到化合物的穩定性、生物利用度，該種現象非常明顯。藥物多晶型現象是影 響藥品質量與臨床療效的重要因素之一。本發明馬來酸卡比沙明晶型穩儲存穩定性好，活 性好，生物利用度高，其制備方法可控性好，重現性好，適于規模化生產。
【附圖說明】
[0013] 圖1為本發明馬來酸卡比沙明晶型的X-射線粉末衍射（XRPD)圖譜。
[0014] 圖2為本發明馬來酸卡比沙明晶型的差熱/熱重分析（DSC/TG)圖譜。
【具體實施方式】
[0015] 以下結合具體實施例，對本發明進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實 施例僅僅用以解釋本發明，并不用于限定本發明。
[0016] 本發明以下實施例中所用到的馬來酸卡比沙明原料，可通過市購也可通過美國專 利US19572800485所述方法制備所得。
[0017] 實施例1 一種馬來酸卡比沙明晶型的制備方法，包括以下步驟：將馬來酸卡比沙明20g溶于 200g乙酸乙酯/異丙醇=3/1混合溶劑中，加熱至50°C，攪拌30min，自然冷卻至25°C，析晶， 過濾，用乙酸乙酯/異丙醇=3/1混合溶劑洗滌兩次，收集濾餅，50°C鼓風干燥6h，得白色粉 末晶體12g，其X-射線粉末衍射（XRPD)圖譜如圖1所示(具體數據見下)，其差熱/熱重分 析（DSC/TG)圖譜如圖2所示，DSC/TG分析表明樣品于116. 8~121. 1°C吸熱熔融。
[0018] No. Pos. [ ° 2Th. ]d_spacing[A] Rel. Int. [%]FWHM[ ° 2Th. ]Matched by Area [cts*° 2Th.]Backgr. [cts]Height [cts] 1 9.8224 9.00503 2. 52 0. 1171 208.87 1076.58 1808.29 2 15. 3621 5. 76798 2.64 0. 1338 250.09 828.00 1894.49 3 16.8386 5. 26539 1.01 0.2342 167.65 814.00 725.70 4 17.2796 5.13199 0.89 0.8029 507.37 810.93 640.57 5 19.0591 4.65665 4. 39 0.1004 311.18 794.00 3142.95 6 19. 3261 4. 59290 4.89 0. 1338 462. 54 791.00 3503.82 7 20. 1795 4.40055 100.00 0. 2175 15372.71 783.00 71661.85 8 20.6974 4.29161 9.45 0.1673 1118.06 779.00 6775.56 9 21.8785 4.06252 13. 75 0. 1506 1463. 56 767.00 9854.84 10 22.6838 3.92009 6.60 0. 1506 702.69 760.00 4731. 53 11 23.3023 3.81742 7.24 0.1673 856.34 754.65 5189.49 12 25. 3914 3. 50789 5.66 0. 1840 735.97 735.00 4054.61 13 25.9555 3.43291 2.06 0. 1673 243. 38 730.00 1474.88 14 26.6664 3. 34298 6. 37 0. 2175 978. 76 722. 76 4562.64 15 27. 1534 3. 28412 2. 28 0.1673 269.16 718.11 1631.13 16 27.8598 3. 20243 7. 50 0. 1506 798. 57 712.00 5377. 17 17 28.4609 3.13615 1.46 0. 1673 172. 35 706.00 1044.46 18 30.4080 2.93963 6.82 0.2342 1128.25 688.00 4883.82 19 31.6016 2.83127 5.29 0.1673 625.80 676.46 3792.42 20 32.6546 2. 74233 1.01 0.1673 119.97 667.00 727.01 21 36.0690 2.49019 I. 16 0.2676 218.72 746.00 828.41。
[0019] 實施例2 一種馬來酸卡比沙明晶型的制備方法，包括以下步驟：將馬來酸卡比沙明20g溶于 100g異丙醇中，加熱至50°C，攪拌30min，自然冷卻至25°C，析晶，過濾，用異丙醇洗滌兩次， 收集濾餅，50°C鼓風干燥6h得白色粉末晶體10g，其X-射線粉末衍射（XRPD)圖譜及差熱/ 熱重分析（DSC/TG)圖譜與實施例1相同。
[0020] 實施例3 一種馬來酸卡比沙明晶型的制備方法，包括以下步驟：將馬來酸卡比沙明20g溶于 300g乙酸乙酯中，加熱至50°C，攪拌30min，自然冷卻至25°C，析晶，過濾，乙酸乙酯洗滌兩 次，收集濾餅，50°C鼓風干燥6h得白色粉末晶體13g，其X-射線粉末衍射（XRPD)圖譜及差 熱/熱重分析（DSC/TG)圖譜與實施例1相同。
[0021] 實施例4 一種馬來酸卡比沙明晶型的制備方法，包括以下步驟：將馬來酸卡比沙明20g溶于 100g丙酮中，加熱至50°C，攪拌30min，自然冷卻至25°C，析晶，過濾，丙酮洗滌兩次，收集濾 餅，50°C鼓風干燥6h得白色粉末晶體llg，其X-射線粉末衍射（XRPD)圖譜及差熱/熱重分 析（DSC/TG)圖譜與實施例1相同。
[0022] 實施例5 對以上制備的具有該晶型數據的馬來酸卡比沙明樣品進行3、6個月長期留樣試驗，到 期取樣按質量標準進行檢測，檢測數據如下表： 表1本發明晶型樣品的穩定性檢測數據
[0023] 長期留樣3個月樣品的X-射線粉末衍射數據如下： No. Pos. [ ° 2Th. ]d_spacing[A] Rel. Int. [%]FWHM[ ° 2Th. ]Matched by Area
[cts*° 2Th.]Backgr. [cts]Height[cts] 1 9.9693 8.8726