一種琥珀酸多西拉敏新晶型及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬醫藥領域，具體涉及一種乙醇類抗組胺藥物琥珀酸多西拉敏的新晶型及 其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002] 琥珀酸多西拉敏屬乙醇類抗組胺藥物，具有抗組胺作用、抗膽堿作用和顯著的鎮 靜安眠作用，其適用于多種過敏性皮膚病、枯草熱、過敏性鼻炎、哮喘性支氣管炎等；由于其 可通過抑制中樞神經系統來產生睡意，因此也被用來作為安眠藥針對失眠的短期性治療。
[0003] 1978年10月FDA批準CHATTEM公司的琥珀酸多西拉敏25mg片劑上市，用于幫助 減輕入睡困難。1979年成為OTC (非處方藥）。1996年9月批準，2004年8月LNK公司作 為仿制藥正式上市。琥珀酸多西拉敏作為輔助治療睡眠的OTC抗組胺藥物，其臨床安全有 效、總體反應率高、耐受性好。
[0004] 現有的琥珀酸多西拉敏的文獻多局限于合成工藝，而尚未有晶型的報道。近年來， 藥物分子的多晶型現象越來越引起科學家的注意。由于不同的多晶型態在穩定性、解離度、 生物利用度上等有著很大的差別，因此有必要對藥物分子進行盡可能多的多晶型研究，以 確保獲得最佳的晶形，從而獲得更高的穩定性、解離度、生物利用度等，從而產生更高的生 物活性。CN201310456159和CN201010275180等專利公開了琥珀酸多西拉敏的合成路線，在 實施例中制備得到的琥珀酸多西拉敏的熔點在lore~103°C范圍內，但沒有公開該晶型 的X粉末射線衍射（XRPD)圖譜也未報道琥珀酸多西拉敏可以何種晶型形式存在。本發明 的目的之一在于公開了一種易于制備、穩定性好、純度高、重現性好的琥珀酸多西拉敏晶型 A及其制備方法。對琥珀酸多西拉敏的工業化生產具有重要意義。
【發明內容】
[0005] 本發明公開了一種穩定性好、純度高、重現性好的式（I)琥珀酸多西拉敏的結晶 形態，以下稱為晶型A，還公開了琥珀酸多西拉敏晶型A的制備方法。
[0007] 本發明所述的琥珀酸多西拉敏晶型A的X射線粉末衍射圖在11.0° (±0.2° )、 11.5 ° (±0.2 ° )、11.9 ° (±0.2 ° )、12.6 ° (±0. 2 ° )、16.8 ° (±0.2 ° )、 17.3 ° (±0. 2 ° )、18· 5 ° (±0. 2 ° )、19· 6 ° (±0. 2 ° )、20. 1 ° (±0.2 ° )、 20.5° (±0. 2 ° )、21· 4 ° (±0. 2 ° )、21· 6 ° (±0. 2 ° )、22· 3 ° (±0. 2 ° )和 24.3° (±0.2° )2Θ角有特征峰。
[0008] 進一步的，使用Cu-Κα輻射檢測的X射線粉末衍射圖譜中，具有以下特征峰，其 2 Θ角度值及相對強度如下表所示：
[0010] 本發明所述的琥珀酸多西拉敏晶型A具有如附圖1所示的X粉末衍射圖譜。
[0011] 本發明所述的琥珀酸多西拉敏晶型A，如圖3所示，差示掃描量熱法分析圖譜顯示 在約105. 8~106. 5°C處有吸熱峰，表明其在約105. 8°C左右開始熔融，出現吸熱峰。
[0012] 本發明所述的琥珀酸多西拉敏晶型A具有如圖2、圖3所示的熱重分析圖譜和差示 掃描量熱法分析圖譜。
[0013] 本發明所述的琥珀酸多西拉敏晶型A具有如圖4所示的紅外吸收光譜，其 在 23421. 4,3029· 2,2975· 5,2937· 4,2888· 0,2464· 8, 1913. 9,1721. 0,1625. 6,1471. 9， 1421. 9,1313. 5,1181. 2,995· 3,926· 9,702· 8,627· 6 處有吸收峰。
[0014] 本發明同時提供一種制備琥珀酸多西拉敏晶型A的方法，該方法包括：
[0015] (a)將琥珀酸多西拉敏加熱溶于一種溶劑中，配置成飽和溶液；所述有機溶劑選 自乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯；
[0016] (b)緩慢降至0-30°C，析出固體，過濾干燥得到琥珀酸多西拉敏新晶型A。
[0017] 本發明所述以上兩種制備方法，步驟（b)中使用的溶劑量與步驟（a)中所用溶劑 量體積比為（1.5-10) :1，優選（2-5) :1。
[0018] 本發明所述以上兩種制備方法，步驟（a)加熱溫度為40_70°C，步驟（b)析晶溫度 為 0-25°C。
[0019] -種藥用組合物，該組合物包含藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體與琥珀酸多 西拉敏晶型A化合物相混合。
[0020] 所述琥珀酸多西拉敏晶型A在生產抗組胺藥物或者生產用于預防、治療過敏性皮 膚病、枯草熱、過敏性鼻炎、哮喘性支氣管炎、失眠藥物的用途。
[0021] 本發明所提供的制備琥珀酸多西拉敏晶型A的方法，操作簡單、重現性好，得到晶 型A純度高、穩定性好，可滿足大規模工業化生產。
【附圖說明】
[0022] 圖1為琥珀酸多西拉敏晶型A的X粉末衍射圖譜；
[0023] 圖2為琥珀酸多西拉敏晶型A的熱重分析圖譜；
[0024] 圖3為琥珀酸多西拉敏晶型A的差示掃描量熱法分析圖譜；
[0025] 圖4為琥珀酸多西拉敏晶型A的紅外吸收光譜。
【具體實施方式】
[0026] 以下【具體實施方式】可以對本發明的內容做出更為詳細的說明，但本發明的保護范 圍不局限于以下具體實施例。凡是基于本
【發明內容】
所實現的技術、工藝均屬于本發明的范 圍。
[0027] -、琥珀酸多西拉敏制備琥珀酸多西拉敏制備方法如下反應方程式所示：
[0029] 將20g的2-吡啶基苯基甲基甲醇溶解于IOOmL二甲苯中，通入氮氣保護，0-5°C下 加入22. 2g氨基鈉，攪拌15-30分鐘，加入107g二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽，0-5°C攪拌15-30 分鐘，緩慢升溫至140°C，回流攪拌反應lh，反應完畢降溫至0-5°C，滴加20-30 %氯化銨 50ml，攪拌30分鐘，靜置分層，棄去水層，加入3-5 %稀鹽酸30ml，充分混合15分鐘，靜置分 層，棄有機相，水相加入30ml，20-30%碳酸鈉水溶液和IOOmL乙酸乙酯，充分混合后靜置分 層，無水硫酸鈉干燥乙酸乙酯層，抽濾減壓蒸餾除去乙酸乙酯，得到N，N-二甲基-2-[l-苯 基-1-(2-吡啶）乙氧基]乙胺黃色油狀物26.6g。將26g的N，N-二甲基-2-[l-苯 基-1-(2-吡啶）乙氧基]乙胺于20-30°C溶于IOOmL丙酮（體積比1:1)