L-酒石酸單酯單酰胺類化合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及合成藥物化學技術領域，涉及具有光學活性的酒石酸結構，涉及一種 手性亞砜類化合物的合成。
【背景技術】
[0002] 酸相關性疾病是消化系統疾病中最為常見的一類疾病，質子栗抑制劑是目前治療 酸相關疾病的最有效的藥物。已上市的質子栗抑制劑主要有奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉 唑、雷貝拉唑、泮托拉唑等，而這些拉唑類藥物的主要結構為手性亞砜結構。已經報道的手 性亞砜合成的手性催化體系有很多，但是報道較多、較成熟的主要是鈦和釩配合物的催化 體系，但是對于含雜環或氨基結構的亞砜類藥物的前體硫醚，釩或其他配合物催化體系至 今不能取得高的對應選擇性，而鈦催化體系卻能獲得高的對應選擇性。
[0003] 不對稱催化氧化的關鍵是手性催化劑的選擇，而新型手性催化劑的設計關鍵是手 性配體。現報道的手性催化體系也主要是手性配體的不同，比如廖健等將鈦-酒石酸二酰 胺類化合物作為配體用于不對稱催化合成光學純的奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉挫，Uemura 小組利用光學純的聯二萘酚作手性配體等。
[0004] 中國專利CN 103113351 A中提到酒石酸單甲酯單酰胺類化合物、酒石酸單乙酯單 酰胺類化合物、酒石酸單丙酯單酰胺類化合物及酒石酸單異丙酯單酰胺類化合物在手性亞 砜類藥物中的應用，該類化合物中的酯基部分為小基團的脂肪烷烴側鏈，而本專利中所保 護的芳基側鏈在實際催化中產率及e. e值均與其類似甚至優于專利CN 103113351 A中所 涉及的化合物。該專利將酒石酸單酯單酰胺類化合物與異丙醇鈦溶于有機溶劑，加入催化 量的水，加熱攪拌，再加入硫醚前體，溶解后降溫加入有機胺與氧化劑，開始氧化。該方法收 率在60%以上，e. e值達98%。然而，在實驗中發現該專利設計的配體與異丙醇鈦所形成 的配合物在溶劑（如甲苯）中的溶解度并不理想，會有配體不能完全溶解在溶劑中的情況， 本專利中所設計的配體化合物在有機溶劑中的溶解度大大優于專利CN 103113351 A中所 提到的配體化合物。
[0005] 通過實驗發現，當酒石酸單酯單酰胺類化合物的兩側接連較大基團的時候，推測 由于空間位阻對反應部位的遮擋導致手性催化的e. e值略微升高。
【發明內容】
[0006] 本發明的目的在于提供具有光學活性的手性單酯單酰胺類化合物，同時也提供了 其相對應的不對稱合成制備方法以及其在催化合成手性亞砜類藥物中的應用。本發明涉及 結構通式如下所示的化合物。
[0007]
[0008] 上式中，R1為芐基、苯基、正丁基、環己基。1?2為的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、叔丁基、環己基、芐基、苯基、對氯苯基、對硝基苯基、對甲基苯基、鄰甲基苯基、對溴苯 基、1-萘基、R-I-苯乙基、S-I-苯乙基。
[0009] 為了合成上述化合物，本發明采取如下技術方案：
[0010] -種制備通式為I的一類L-酒石酸單甲酯單酰胺類化合物的方法，其反應方程式 如下：
[0012] 上述式中，R1為芐基、苯基、正丁基、環己基。1?2為的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、叔丁基、環己基、芐基、苯基、對氯苯基、對硝基苯基、對甲基苯基、鄰甲基苯基、對溴苯 基、1-萘基、R-I-苯乙基、S-I-苯乙基。
[0013] 所述的方法實施如下：
[0014] 將L-酒石酸加入到乙酸酐中，加入濃硫酸，攪拌回流5~30min，冰浴冷卻，抽濾， 用冷乙醚洗滌，將所得的固體溶于有機溶劑中，向其中滴加溶于有機溶劑的胺，反應0. 5~ 2h，旋干溶劑，加入氯化氫的醇溶液，于15~45°C下攪拌，反應10~72h。析出產物，抽濾 并用無水乙醚洗滌，制得通式為I的化合物。
[0015] 根據本發明，所述有機溶劑優選二氯甲烷。
[0016] 根據本發明，所述的回流時間優選lOmin。
[0017] 根據本發明，所述與胺反應的時間優選lh。
[0018] 根據本發明，所述與氯化氫的醇溶液反應的時間優選60h。
[0019] 本發明可以應用于手性亞砜類藥物例如埃索美拉唑的合成，具體方案如下：
[0020] 此類反應的反應方程式為：
[0022] 其中，R3為氫或甲基，R4為被氧間斷或未被氧間斷的(^~(： 6的烴基，1?5為甲基或 甲氧基，R6為氫或二氟甲氧基或甲氧基。
[0023] 所述的方法實施如下：
[0024] 將化合物II與權利要求1所述的任一項化合物溶于有機溶劑中，加熱至40~ 80°C攪拌反應0. 5~2h，加入異丙醇鈦和催化計量的純水，攪拌反應0. 5~2h后，降溫至 10~30 °C，加入有機胺，攪拌0. 25~2h后，降溫至-10~5 °C，滴加過氧化物氧化劑，逐步 升至室溫反應1~5h，反應結束，加入30 %的硫代硫酸鈉溶液，用有機溶劑萃取，合并有機 相，減壓蒸餾除去溶劑，重結晶純化得化合物III。其中化合物II、異丙醇鈦、權利要求1所 述的任一項化合物以及過氧化物氧化劑的摩爾比為1:0. 2~0. 8:0. 5~1. 5:0. 8~2,所述 的有機胺的質量為化合物Π 質量的50%~100%。
[0025] 根據本發明，所述的有機溶劑優選甲苯。
[0026] 根據本發明，所述的加熱溫度優選60°C，降溫的溫度優選0°C。
[0027] 根據本發明，所述的化合物II、異丙醇鈦、權利要求1所述的任一項化合物以及過 氧化物氧化劑的摩爾比為1: 〇. 3:0. 6:2。
[0028] 根據本發明，所述的有機胺優選N，N_二異丙基乙胺且所用的質量為化合物II質 量的80%。
[0029] 根據本發明，所述的重結晶溶劑優選體積比為1:1的正庚烷-甲基叔丁基醚、正庚 烷、體積比為1:4的甲苯-甲基叔丁基醚。
[0030] 與現有的技術相比較，本發明設計的一類帶有較大取代基的L-酒石酸單酯單酰 胺化合物作為配體與異丙醇鈦、硫醚前體形成良好反應中間體，能得到收率更高、e. e值更 高的手性亞砜類產物，達到了本發明的目的。 實施例
[0031] 下面通過實施例對本發明作進一步說明。應該理解的是，本發明實施例所述方法 僅僅是用于說明本發明，而不是對本發明的限制，在本發明的構思前提下對本發明制備方 法的簡單改進都屬于本發明要求保護的范圍。實施例中采用的實施條件可以根據具體要求 做進一步調整，未注明的實施條件通常為常規試驗中的條件。實施例中用到的所有原料和 溶劑均為商購分析純。
[0032] 實施例1 :
[0033] L-酒石酸單苯甲酯單酰苯甲胺的合成
[0035] 于50ml前型瓶中，依次加入L-酒石酸5. 0g(0. 056mol)、乙酸酐10ml，慢慢加入 濃硫酸0. 2ml，攪拌下，加熱回流lOmin，冰浴冷卻，抽濾，以冷無水乙醚洗滌，得類白色固體 10. lg，產率83. 5%。于50ml茄型瓶中，加入上步產物4. 2g(0. 019mol)、二氯甲烷20ml，冰 浴攪拌下，滴加溶于5ml二氯甲烷的3. 7ml芐胺，(TC反應lh，升溫至室溫反應lh。旋干溶 劑，加入乙酸乙酯20ml，依次以5 %鹽酸20ml X 4洗滌、飽和碳酸氫鈉溶液15ml X 3洗滌，飽 和食鹽水15ml X 3洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾旋干，加入20mlHCl的苯甲醇溶液，室溫攪拌 60h，析出白色固體，抽濾用無水乙醚洗滌，得產物5. 46g，產率87. 2%。
[0036] 1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ : 3. 23 (2H，brs，0H)，4. 16 (2H，d，NCH2)，4. 93 (2H，s，OCH2 ),5. 89 (1H, d, OCH), 6. 06 (1H, d, OCH), 7. 26 (2H, d, ArH), 7. 33 (2H, d, ArH), 7. 35 (1H, t, ArH) ,7. 37 (1H, t, ArH), 7. 40 (2H, t, ArH), 7. 43 (2H, t, ArH), 8. 03 (1H, s, NH). HR-MS: Calcd for C18H19N05329. 35, found 329. 3 〇
[0037] 按照類似于實施例1的合成方法，選擇適當的反應原料及中間體，即可分別制得 實施例1-02~1-68的化合物。
[0038] K2 :L_酒石酸單苯酯單酰苯甲胺
[0039] 1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ : 3. 22 (1H，brs，0H)，3. 25 (1H，brs，0H)，4. 17 (2H，d，NCH 2), 5. 67 (1H, s, OCH), 5. 92 (1H, d, OCH), 7. 23 (2H, d, ArH), 7. 29 (1H, t, ArH), 7. 31 (2H, t, ArH ),7. 34 (1H, t, ArH), 7. 39 (2H, d, ArH), 7. 43 (2H, t, ArH), 8. 10 (1H, s, NH). HR-MS: Calcd for C19H19N05315. 32, found 315. 2〇
[0040] 1-03 :L-酒石酸單丁酯單酰苯甲胺
[0041] 1H-Nmr(^omHzJDCI3) δ :1.03 (3H,t, CH3), 1.26 (2H,m, CH2), 1.52 (2H,m, CH2) ,3. 23 (1H, brs, OH), 3. 31 (1H, brs, OH), 3. 75 (2H, t, OCH2), 4. 96 (2H, s, NCH2), 5. 48 (1H, d, OCH) ,5. 83 (1H, d, OCH), 7. 34 (1H, t, ArH), 7. 37 (2H, t, ArH), 7. 43 (2H, d, ArH), 8. 09 (1H, s, NH). HR-MS: Calcd for C15H21N05295. 33, found 295. I 〇
[0042] 1-04 :L_酒石酸單環己酯單酰苯甲胺
[0043] 4-匪1?(4001泡，〇0(：13)5:1.2卜1.43(10!1，111，01 2)，3.03(1!1，111，叱!〇,3.21(1!1 ,brs, OH), 3. 29 (1H, brs, OH), 5. 02 (2H, s, NCH2), 5. 52 (1H, d, OCH), 5. 79 (1H, d, OCH), 7. 26 (1H, t, ArH), 7. 29 (2H, t, ArH), 7. 35 (2H, t, ArH), 8. 23 (1H, s, NH). HR-MS: Calcd for C17H23N05321. 37, found 321. 2〇
[0044] 1-05 :L_酒石酸單苯甲酯單酰甲胺
[0045] 1H-NmrgoomHz1CDCI3) δ :3. 21 (1H, brs, OH) ,3.31(1? brs, OH) ,3.61(3? d, NCH3) ,4. 91 (2H, s, OCH2), 5. 78 (1H, d, OCH), 6. 13 (1H, d, OCH), 7. 31 (1H, t, ArH), 7. 33 (2H, t, ArH), 7. 38 (2H, d, ArH), 8. 43 (1H, s, NH). HR-MS: Calcd for C12H15N〇5253. 25, found 253. l〇
[0046] 1-06 :L_酒石酸單苯酯單酰甲胺
[0047] 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 3· 22 (1H, brs, OH)，3· 34 (1H, brs, OH)，3· 58 (3H, d, NCH3) ,5. 91 (1Η, d, 0CH), 6. 08 (1Η, d, 0CH), 7. 46 (1Η, t, ArH), 7. 50 (2Η, d, ArH), 7. 64 (2Η, t, ArH), 8. 03 (lH,s,NH). HR-MS:Calcd for CnH13N05239. 22, found 239. I 〇
[0048] 1-07 :L-酒石酸單丁酯單酰甲胺
[0049] 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : L 02 (3H, t, CH3)，1. 23 (2H, m, CH2)，1. 26 (2H, m, CH2)，3. 2 I (1H, brs, OH), 3. 26 (1Η, brs, OH), 3. 27 (3Η, s, NCH3), 4. 18 (2Η, t, OCH2), 5. 75 (1Η, d, 0CH), 5. 97(lH，d，0CH)，8.01(lH，s，NH).HR-MS:Calcd for C9H17N05219.23，found 219·0〇
[0050] 1-08 :L-酒石酸單環己酯單酰甲胺
[0051] 1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ : L 48 (2H，m，CH2)，1. 57 (4H，m，CH2)，1. 60 (4H，m，CH2)，3. 1 6 (3H, s, NCH3), 3. 20 (1H, brs, OH), 3. 28 (1H, brs, OH), 3. 93 (1H, m, OCH), 5. 89 (1H, d, OCH), 6. 06 (1H, d, OCH), 8. 07 (1H, s, NH). HR-MS: Calcd for CnH19N05245. 27, found 245. I 〇
[0052] 1-09 :L_酒石酸單苯甲酯單酰乙胺
[0053] 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : I. 04 (3H, t, CH3)，3· 24 (1H, brs, OH)，3· 32 (1H, brs, OH)， 3. 46 (2Η, q, NCH2), 4. 93 (2H, s, OCH2), 5. 88 (1H, d, OCH), 6. 0