超支化聚甘油的生產方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種在特定催化劑的存在下使甘油進行縮聚來生產超支化聚甘油的方法。
【背景技術】
[0002]超支化聚甘油(hbPG)是一種具有惰性聚醚骨架的高度支化的多元醇，其高官能度與其羥基官能度的多面且熟知的反應性相結合形成了各種有用衍生物的基礎(參見Frey, H.和Haag, R.的“樹枝狀聚甘油:一種新型多功能生物相容性材料(DendriticPolyglycerol: A New Versatile B1compatible Material)，，，Rev.Mol.B1tech，90(2002)257-267)。每個分支的端部為羥基官能，這使得超支化聚甘油成為高功能性材料；例如，分子量為5，OOOg.mol 1的分子可具有68個輕基端基。許多聚甘油可商購，應用范圍從化妝品到藥物控釋。例如，聚甘油與脂肪酸部分酯化得到表現為納米膠囊的兩親材料。這樣的納米膠囊例如可吸收作為客體的極性分子，并且使它們溶解在非極性環境中。生物相容性是包含羥基端基的脂族聚醚結構(包括聚甘油或線性聚乙二醇(PEG))的一個有吸引力的特征，它們被批準用于各種各樣的醫療和生物醫學應用中。
[0003]如今，超支化聚甘油主要通過在緩慢添加單體的情況下使縮水甘油進行陰離子開環多支化聚合來控制甘油的醚化而進行工業化生產。這樣的條件得到的聚合物具有低和窄的多分散性(Mw/Mn= 1.2-1.9)，數均分子量(Mn)高達24，OOOg ^mor113詳細而言，超支化聚甘油通常是利用陽離子或陰離子使縮水甘油進行開環聚合而制備的(參見R.Tokar、P.Kubisa和S.Penczek的“縮水甘油的陽離子縮聚:活性單體和活性鏈端機理的共存(Cat1nic polymerizat1n of glycidol: coexistence of the activatedmonomer and active chain end mechanism)，，，Macromolecules, 27 (1994) 320-322)和A.Sunder、R.Hanselmann、H.Frey、R.Millhaupt的“通過開環多支化縮聚來受控合成超支化聚甘油(Controlled synthesis of hyperbranched polyglycerols by ring-openingmultibranching polymerizat1n)，，, Macromolecules, 32 (1999) 4240-4246)。
[0004]這種多用途材料的應用數量和范圍巨大，并且在日益增加(參見Wilms，D.、Stiriba, S.-E.和Frey, H.的“超支化聚甘油:從受控合成生物相容性聚醚多元醇至綜合應用(Hyperbranched Polyglycerols:From the Controlled Synthesis ofB1compatible Polyether Polyols to Multipurpose Applicat1ns)，，Acc.Chem.Res.43(2010)，129-141)。最近，例如，已經報道了樹枝狀聚甘油硫酸鹽作為有效的炎癥抑制劑的性質(參見Haag, R.等人的“樹枝狀聚甘油硫酸鹽作為炎癥多價抑制劑(Dendriticpolyglycerol sulfates as multivalent inhibitors of inflammat1n) ^Proc.Natl.Acad.Sc1.USA 107 (2010) 19679—19684)。
[0005]德國專利申請DE10211664A1公開了一種制備這樣的聚甘油聚合物的方法，該方法包括在含水介質中在水溶性堿性催化劑的存在下使溶液中的縮水甘油進行聚合的步驟和使聚甘油聚合物具有水溶性的化學變化步驟。W02009153529公開了另一種制備丙烯醛聚合物的方法，該方法包括在酸催化劑的存在下使甘油從甘油水溶液中脫水的第一步驟，隨后在離子催化劑或自由基引發劑的存在下使得到的物質進行聚合。
[0006]前述方法的一個缺點在于傳統的合成技術始于昂貴的縮水甘油一一種需要使烯丙醇進行環氧化的環狀化合物。而且，縮水甘油被列為IARC組2A致癌物質，是一種對皮膚、眼睛、粘膜和上呼吸道有刺激性的有毒化合物。顯然，始于無毒的、容易獲得的甘油來獲得超支化聚甘油的方法的途徑會更可取。除了無毒，目前巨大的量(2百萬噸/年)的甘油作為生物柴油制造以及來自于脂肪酸鹽和游離脂肪酸的生產的副產物獲得(參見 M.Pagliaro 和 M.Rossi 的“甘油的未來(The Future of Glycerol) ； ” RSCPublishing, Cambridge:2010)。
[0007]回顧上文，所有生產超支化聚甘油的方法都始于縮水甘油的開環多支化聚合(ROMBP)，或者都涉及縮水甘油或縮水甘油衍生物，如甲基丙烯酸縮水甘油酯(參見M.Hu等人的“用于藥物遞送的具有酯鍵的生物可降解超支化聚甘油(B1degradable Hyperbranched Polyglycerol with Ester Linkages for DrugDelivery) ” , B1macromolecules 11 (2012), 3552-3561)。
[0008]ROBMP合成方法的另一個缺點在于它僅僅提供最大尺寸約為3?1nm的聚合物，而納米顆粒生物醫學應用的最佳尺寸卻是直徑為25?lOOnm。目前，提出了一種通過細乳液模板法將生成樹結構(spanning structure)從超支化聚甘油(3nm)擴展成納米凝膠(32nm)和微凝膠(140mm和220mm)來制備不同長度級別的聚甘油顆粒的方法(參見DirkSteinhilber、Sebastian Seiffert、John A.Heyman、Florian Paulus、David A.WeitzRainer Haag 的“納米和微米級超支化聚甘油(Hyperbranched polyglycerols on thenanometer and micrometer scale)，，，B1materials, 32 (2011) 1311-1316)。
[0009]線性聚甘油通常由堿性二元金屬氧化物催化甘油醚化獲得。例如，W02010/044531中記載了能夠生產高產率的線性聚甘油的CaO基醚化方法。線性聚甘油適合并且被批準作為化妝品或食品添加劑。最近報道了類似的納米結構的CaO在Ar中、不存在溶劑的情況下、在220 °C下使甘油醚化成雙甘油的特殊性質(參見A.M.RUppert、J.D.Meeldi jk、B.ff.M.Kuipers、B.H.Ern6、B.M.Weckhuysen 的“甘油釀化高活性 CaO 基材料:新機理方面以及相關的膠粒形成(Glycerol etherificat1n over highly activeCaO—based materials:new mechanistic aspects and related colloidal particleformat1n) 'Chem.Eur.J.14 (2008) 2016-2024)，而市售的 CaO 活性差。據我們所知，尚未報道基于常規的或納米結構的CaO催化劑獲得超支化聚甘油的途徑。本發明提供一種生產樹枝狀聚甘油的方法，該方法便宜、簡單、綠色，而且產率高。后文將呈現本發明的這個優點及其他優點。
【發明內容】
[0010]本發明在后附的獨立權利要求中限定。優選的實施方式在從屬權利要求中限定。特別地，本發明涉及一種由甘油生產超支化聚甘油的方法，所述方法包括以下步驟:
[0011](a)在容器中添加甘油和CaO基催化劑，
[0012](b)向得到的混合物中灌注惰性氣體、優選為二氧化碳，并密封所述反應容器，形成高于大氣壓I?10巴的壓力，優選為高于大氣壓2?6巴；
[0013](c)在至少100°C但低于反應混合物沸點的反應溫度下加熱所述反應混合物；
[0014](d)保持所述反應條件直到至少40wt%的甘油進行縮聚并轉化成超支化聚甘油，同