心肌肌球蛋白激動劑的鹽和制備鹽的方法
【專利說明】
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2014年3月14日提交的美國臨時申請號61/785, 763的權益，其公開 內容通過引用以其整體并入本文。
技術領域
[0003] 本發明提供了心肌肌球蛋白激動劑（omecamtiv mecarbil)二鹽酸鹽多晶型物形 式、制備包括心肌肌球蛋白激動劑二鹽酸鹽多晶型物形式在內的心肌肌球蛋白激動劑的方 法、包含心肌肌球蛋白激動劑二鹽酸鹽多晶型物形式的組合物以及使用心肌肌球蛋白激動 劑二鹽酸鹽多晶型物形式的方法。
[0004] 發明背景
[0005] 心臟肌節是心臟中的肌肉收縮的基本單位。心臟肌節是由心肌肌球蛋白、肌動蛋 白和一組調節蛋白構成的高度有序的細胞骨架結構。小分子心肌肌球蛋白激動劑的發現和 發展將導致對于急性和慢性心臟衰竭的有希望的治療。心肌肌球蛋白是心肌細胞中的細胞 骨架運動蛋白質。它直接負責將化學能轉化為機械力，引起心肌收縮。
[0006] 當前的積極的肌力藥物，如β -腎上腺素能受體激動劑或磷酸二酯酶活性的抑制 劑，增加了細胞內鈣離子的濃度，從而增加心肌肌節收縮力。然而，增加的鈣水平增加了心 肌收縮的速度并縮短了收縮期射血時間，這已與潛在地威脅生命的副作用相關。相比而言， 心肌肌球蛋白激動劑通過直接刺激心臟肌球蛋白運動蛋白質的活性而不提高細胞內鈣離 子濃度的機制發揮作用。它們加快肌球蛋白酶循環的限速步驟，并使其有利于產生力的狀 態。這種機制并非增加心臟收縮的速度，相反地，而是延長收縮期射血時間，這以潛在地更 多的有效氧的方式產生增加的心肌收縮力和心輸出量。
[0007] 美國專利號7, 507, 735 (其通過引用并入本文）公開了一類化合物，其包括具有以 下結構的心肌肌球蛋白激動劑（AMG 423，CK-1827452):
[0009] 心肌肌球蛋白激動劑是心肌肌球蛋白的新型直接激動劑，心肌肌球蛋白是引起心 臟收縮的運動蛋白質。它被評價為心臟衰竭的潛在的以靜脈內和口服制劑兩種形式的治 療，以在醫院和門診設置兩者中建立對患者的新的連續護理為目標。
[0010] 由于不懈地尋求具有諸如改善的穩定性、溶解度、保質期和體內藥理學的藥物化 合物，因此存在對現有藥物分子的新的或更純的鹽、水合物、溶劑化物和多晶型結晶形式的 持續需要。本文所述的心肌肌球蛋白激動劑的結晶形式幫助實現這個需要和其他需要。
[0011] 概述
[0012] 本發明提供了心肌肌球蛋白激動劑的二鹽酸鹽形式。
[0013] 本發明還提供了心肌肌球蛋白激動劑二鹽酸鹽水合物。
[0014] 本發明還提供了心肌肌球蛋白激動劑的二鹽酸鹽形式的結晶形式。
[0015] 本發明還提供了心肌肌球蛋白激動劑二鹽酸鹽水合物A型。
[0016] 本發明還提供了無水心肌肌球蛋白激動劑二鹽酸鹽。
[0017] 本發明還提供了無水心肌肌球蛋白激動劑二鹽酸鹽B型。
[0018] 本發明還提供了無水心肌肌球蛋白激動劑二鹽酸鹽C型。
[0019] 本發明還提供了包含心肌肌球蛋白激動劑的二鹽酸鹽形式的組合物和藥物組合 物。
[0020] 本發明還提供了制備心肌肌球蛋白激動劑的方法，該方法包括：
[0021] 在三烷基胺堿的存在下將4-(3-氨基-2-氟芐基）哌嗪-1-羧酸甲酯和（6-甲基 吡啶-3-基）氨基甲酸苯酯混合，以形成心肌肌球蛋白激動劑。
[0022] 本發明還提供了制備心肌肌球蛋白激動劑二鹽酸鹽水合物的方法，該方法包括：
[0023] (a)在氫化催化劑的存在下氫化4-(2-氟-3-硝基芐基）哌嗪-1-羧酸甲酯，以形 成4-(3-氨基-2-氟芐基）哌嗪-1-羧酸甲酯；
[0024] (b)在三烷基胺堿的存在下將4-(3-氨基-2-氟芐基）哌嗪-1-羧酸甲酯和（6-甲 基吡啶-3-基）氨基甲酸苯酯混合，以形成作為游離堿的心肌肌球蛋白激動劑；和
[0025] (c)在鹽酸水溶液和醇溶劑的存在下使心肌肌球蛋白激動劑游離堿結晶，以形成 心肌肌球蛋白激動劑二鹽酸水合物鹽。
【附圖說明】
[0026] 圖1示出了心肌肌球蛋白激動劑二鹽酸鹽水合物形式（A型）的動態蒸氣吸附。
[0027] 圖2示出了 A型的X射線粉末衍射圖譜（XRPD)。
[0028] 圖3示出了心肌肌球蛋白激動劑二鹽酸水合物鹽形式在不同的相對濕度條件下 的 XRTO。
[0029] 圖4示出了心肌肌球蛋白激動劑二鹽酸水合物鹽形式在不同的溫度下的XRPD。
[0030] 圖5示出了對于A型的差示掃描量熱法熱圖像和熱重分析。
[0031] 圖6示出了心肌肌球蛋白激動劑二鹽酸鹽的A型、B型和C型的XRPD圖譜的疊加。
[0032] 圖7示出了心肌肌球蛋白激動劑游離堿的制劑（頂部）以及對于心肌肌球蛋白激 動劑二鹽酸水合物鹽形式（A型）（底部）在兩個pH(2和6. 8)下的藥物釋放。
[0033] 詳細說明
[0034] 除非另有規定，否則下列定義適用于說明書和權利要求書中出現的術語：
[0035] "治療（treatment) "或"治療（treating) "是指患者中的疾病的任何治療，其包 括：a)預防該疾病發生，即，使不形成該疾病的臨床癥狀；b)抑制該疾病；c)減緩或制止臨 床癥狀的形成；和/或d)消除該疾病，即，使臨床癥狀消退。本文中的疾病和病癥的治療旨 在還包括將本文描述的藥物制劑預防性施用至被認為需要預防性治療的受試者（即動物， 優選哺乳動物，最優選人類），例如慢性心臟衰竭。
[0036] 術語"治療有效的量"是指當被施用至人類或非人類患者時有效地治療疾病的量， 例如，治療有效的量可以是足以治療響應于肌球蛋白激活的疾病或病癥的量。治療有效的 量可以通過實驗性地例如通過測定化學實體的血液濃度確定，或理論性地通過計算生物利 用度確定。
[0037] "藥學上可接受的鹽"包括但不限于與無機酸形成的鹽，如鹽酸鹽 (hydrochlorate)(即鹽酸鹽（hydrochloride))、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞 磺酸鹽、硝酸鹽等鹽；以及與有機酸形成的鹽，如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、 琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、苯甲酸 鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽和烷酸鹽，如乙酸鹽、HOOC-(CH2)n-COOH(其中η是0-4)等鹽。同樣， 藥學上可接受的陽離子包括但不限于鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。本領域技術人員將認識到可用 于制備非毒性的藥學上可接受的加成鹽的各種合成方法。
[0038] 如本文所用，術語"多晶型物"或"多晶型形式"是指相同分子的晶體形式。分子 的不同的多晶型形式因為晶格中的分子的排列或構象而具有不同的物理性質。不同的物理 性質中的一些包括熔融溫度、熔化熱、溶解度、溶出速率和/或振動光譜。當化合物用在藥 物制劑中時，因為該化合物的不同固體形式導致藥物產品的不同特性，所以特定化合物的 物理形式是特別重要的。
[0039] 分子的多晶型物可通過多種方法獲得，如本領域中所示，例如熔融重結晶、熔融冷 卻、溶劑重結晶、去溶劑化、快速蒸發、快速冷卻、緩慢冷卻、蒸氣擴散和升華。用于表征多晶 型物的技術包括X射線粉末衍射（XRPD)、單晶X-射線衍射（XRD)、差示掃描量熱（DSC)、振 動光譜（例如，IR和拉姆（Ram)光譜）、固態核磁共振（ssNMR)、熱臺光學顯微鏡、掃描電子 顯微鏡（SEM)、電子晶體學和定量分析、粒度分析（PSA)、表面積分析、溶解度研究和溶出研 究。
[0040] 術語"水合物"是指由水和化合物的相互作用形成的化學實體。
[0041] 如本文所用，術語"一水合物"是指包含一分子水每一分子底物的水合物。
[0042] 如本文所用，術語"結晶的"是指一種固體，其中以在三個維度上規則有序的重復 圖案布置組成原子、分子或離子。
[0043] 說明書和權利要求書包含使用語言"選自...和"以及"是...或"的物 質的列示（有時被稱為馬庫什組）。當該語言用在本申請中時，除非另有說明，否則它意味 著包括作為整體的該組、或其任何單個成員、或其任何子組。使用這種語言僅是為了簡易的 目的，并不意味著以任何方式來根據需要限制單個元素或子組的去除。
[0044] 本發明提供了心肌肌球蛋白激動劑的二鹽酸鹽水合物形式。在此方面的各個實施 方案中，心肌肌球蛋白激動劑的二鹽酸鹽水合物形式是結晶的（A型）。心肌肌球蛋白激動 劑的二鹽酸鹽水合物形式的實施方案的特征可以在于下文中進一步詳細描述的一個或多 個參數。
[0045] 心肌肌球蛋白激動劑的二鹽酸鹽水合物形式在約3. 5的范圍中的pH下具有大于 40mg/mL的水溶解度。此外，A型是不吸濕的。例如，當經受動態蒸氣吸附時，A型在約40% 至約95%的相對濕度（RH)下表現出約0. 55重量％的總重量增加，并且在約30%至5%的 RH下表現出約2. 7重量％的重量損失。在一些實施方案中，心肌肌球蛋白激動劑的二鹽酸 鹽水合物形式具有基本上如圖1所示的動態蒸氣吸附曲線，其中"基本上"是指所報道的 DVS特征可變化約±5% RH。
[0046] 動態蒸氣吸附表明當被干燥至5%相對濕度時鹽脫水，但到15%相對濕度時幾乎 完全重新脫水。在高于15%相對濕度時，樣品是不吸濕的，在達到95%相對濕度時僅示出 約I. 0%的重量變化。當通過XRPD檢查時，在蒸氣吸附實驗后沒有發生相變。
[0047] A型的水溶解度被確定為大于40mg/mL (pH = 3. 5)，其中當通過XRPD檢查時在24 小時的漿液實驗期間沒有發生相變。再者，A型在加速的穩定性實驗條件下是穩定的。例 如，A型在40°C和75% RH下在6個月內保持在基本上相同的物理形式。
[0048] 在各個實施方案中，A型的特征可以在于如實施例中所示得到的X射線粉末衍射 圖譜，具有使用Cu Ka輻射的在約6. 6、14. 9、20. 1、21.4和26. 8±0. 2° 2Θ的峰。A型可 以任選地進一步的特征在于具有使用Cu Ka輻射的在約8. 4、24. 2、26. 0、33. 3±0. 2° 2 Θ 的其他峰的X射線粉末衍射圖譜。A型可以任選地進一步的特征在于具有使用Cu Ka輻 射的在約 6· 2、9· 7、13· 2、14· 3、15· 4、16· 3、16· 9、18· 9、19· 5、20· 7、21· 8、22· 8、23· 6、25· 1、 27. 3、27· 7、28· 4、29· 4、30· 2、31· 2、31· 5、31· 9、33· 9、34· 5、34· 9、36· 1、36· 8、37· 7、38· 5 和 39. 7±0. 2° 2 Θ的其他峰的X射線粉末衍射圖譜。在不同的情況下，A型的特征可以在于 具有使用 Cu K a 輻射的在約 6· 2、6· 6、8· 4、9· 7、13. 2、14. 3、14. 9、15. 4、16. 3、16. 9、18. 9、 19. 5、20· 1、20· 7、21· 4、21· 8、22· 8、23· 6、24· 3、25· 1、26· 0、26· 8、27· 3、27· 7、28· 4、29· 4、 30. 2、31· 2、31· 5、31· 9、33· 3、33· 9、34· 5、34· 9、36· 1、36· 8、37· 7、38· 5 和 39. 7±0· 2 ° 2 Θ 的峰的XRH)圖譜。在一些實施方案中，A型具有基本上如圖2所示的X射線粉末衍射圖譜， 其中"基本上"是指所報道的峰可變化約±0.2°。盡管光譜中的相對峰高度取決于許多因 素（如樣品制備和儀器的幾何形