一種高效生產貝達喹啉的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及抗結核藥物的生產方法，具體的為高效生產貝達哇晰的方法。
【背景技術】
[0002]貝達哇晰是由強生公司研發的一種用于治療耐藥性結核病的藥物，該藥成為近40 多年來首個具有全新作用機制的抗結核藥物，同時也是有史W來首個明確用于治療耐藥性 結核病的藥物，其50%治愈率的時間為13周（原聯合用藥2年)，其80%治愈率的時間為6個 月，與聯合用藥（2-4種藥物)相比，該藥的治愈率大幅度提高，治療周期大幅縮短，貝達哇晰 的化學名為（1R，2S)-1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基)-4-二甲氨基-2- (1-蔡基)-1-苯 基-2-了醇，具體結構式為：
CN1325475C中公開了貝達哇晰的合成方法，首先W對漠苯胺和苯丙醜氯為原料，經過 醜化、環合、取代反應得到3-予基-6-漠-2-甲氧基哇晰(化合物A);再W蔡、氯丙醜氯、二 甲胺鹽酸鹽為原料，經化ideShafts醜基化、親核取代反應制得3-二甲氨基-1- (1-蔡 基）-1-丙麗(化合物B)。在二異丙基氨基裡作用下化合物A與化合物B反應，生成 1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2-了醇，該產物 有兩個手性碳原子，因此產物中包括四個光學異構體的混旋體，經采用手性硅膠柱色譜純 化得到貝達哇晰，剩余H個異構體作為反應廢料丟棄，導致大量的物料浪費，該專利中并沒 有對H種異構體的回收處理的做出過報道，該工藝不適合規模化生產。
[0003]
【發明內容】
[0004] 本發明在對貝達哇晰合成路線進行研究時，意外的發現，光學拆分1-(6-漠-2-甲 氧基-3-哇晰基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2- 了醇得到貝達哇晰后的反應廢 料(其他異構體）在堿的作用下能夠發生分解反應，生成3-予基-6-漠-2-甲氧基哇晰(化 合物A)和3-二甲氨基-1- (1-蔡基）-1-丙麗(化合物B)，經簡單后處理，能夠得到高產 率、高純度的化合物A和化合物B，而化合物A和化合物B又是合成貝達哇晰的關鍵中間 體，二者反應后生成1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯 基-2-了醇，再經光學拆分即得貝達哇晰，反應廢料又在堿的作用下發生分解，如此循環往 復，可最大程度的對反應廢物進行再利用，且步驟簡單易操作，適合規模化生產。
[0005] 本發明涉及1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基)-4-二甲氨基-2- (1-蔡基)-1-苯 基-2- 了醇的分解方法，該方法是將上述化合物分散到有機溶劑中，再加入堿，反應生成化 合物A和化合物B
[0006] 上述分解反應中，堿選自氨氧化鋼、氨氧化鐘、氨氧化裡、甲醇鋼、己醇鋼、己醇鐘、 叔了醇鋼、叔了醇鐘、氨氧化錐、叔了醇裡。
[0007] 上述分解反應中，有機溶劑選自四氨巧喃、二氯甲焼、H氯甲焼、二氧六環、己臘、 二甲基甲醜胺、二甲基亞諷。限定有機溶劑的用量為，1-(6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基)-4-二 甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2-了醇質量與有機溶劑的體積比為1:10-40 (g/ml)。
[0008] 上述分解反應中，還可W加入水，具體步驟為： (1) 將1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基)-4-二甲氨基-2- (1-蔡基)-1-苯基-2-了 醇分散到有機溶劑中； (2) 向步驟（1)所得混合物中加入水和堿，反應得到產物化合物A和化合物B。
[0009] 上述分解反應中加入水的目的在于，堿與水混合后可W增大堿與1-(6-漠-2-甲 氧基-3-哇晰基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2- 了醇的接觸面積，使整個反應 更加快速、完全。另外，化合物A和化合物B在堿性環境中不穩定，容易繼續降解，需嚴格控 制反應條件才能得到較高產率，加入一定水的量使堿溶解后的濃度為0. 1111〇1/1-5111〇1/1，優 選濃度為0. 5mol/l-2. 5mol/L時，可W使堿與1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基）-4-二甲 氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2- 了醇充分發生反應，同時可W有效控制反應進度，減少副 反應發生，使反應后處理簡單、易操作。
[0010] 本發明還提供了分離化合物A和化合物B的方法，該方法可W很好的將化合物A 與化合物B進行分離，且操作步驟簡單易行，適合工業化大規模生產。具體步驟為： (1)將混合物溶于有機溶劑，加入酸，分離有機層，干燥有機層得化合物A; (2)向酸層加入堿，調成堿性后，加入有機溶劑萃取，干燥得化合物B。
[0011] 其中，上述分離方法中，有機溶劑為己酸己醋、二氯甲焼、H氯甲焼、甲苯；酸為鹽 酸、醋酸、磯酸；堿為碳酸氨鋼、碳酸氨鐘、碳酸鋼、碳酸鐘、磯酸氨鋼、氨氧化鋼、氨氧化鐘。 [001引 由于1-(6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基)-4-二甲氨基-2-(l-蔡基)-1-苯基-2-了 醇有兩個手性碳原子，在制備貝達哇晰的過程中，會同時產生貝達哇晰和其他H個異構體， 得到的貝達哇晰產率較低。本發明人發現，可W采用堿分解法分解其他H個異構體，再次 得到用于制備貝達哇晰的中間體3-予基-6-漠-2-甲氧基哇晰(化合物A)和3-二甲氨 基-1- (1-蔡基）-1-丙麗(化合物B)，再利用得到的化合物A和化合物B重新合成貝達哇 晰，對合成貝達哇晰產生的其他異構體進行回收利用不僅避免在合成貝達哇晰時產生大量 物料浪費，提高生產效率，同時還可W降低環境污染，節約成本，適合工業化大規模生產。
[001引本發明提供的一種高效利用1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基）-4-二甲氨 基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2-了醇生產貝達哇晰的方法，具體步驟為： (1)光學拆分1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯 基-2- 了醇得到貝達哇晰和其他異構體； (2)將步驟（1)所得其他異構體分散到有機溶劑中，加入堿，反應得到化合物A和化合 物B; (3 )分離步驟（2 )所得化合物A和化合物B; (4) 化合物A與化合物B在二異丙基氨基裡作用下生成1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰 基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2- 了醇； (5) 重復步驟（1)。
[0014] 上述高效生產方法中的"其他異構體"包括（1R，2R)-l-(6-漠-2-甲氧基-3-哇晰 基)-4-二甲氨基-2- (1-蔡基)-1-苯基-2- 了醇；（1S, 2S)-1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰 基)-4-二甲氨基-2- (1-蔡基)-l-苯基-2-了醇和（IS, 2R)-1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇 晰基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2- 了醇中的一種或幾種。
[0015] 上述高效生產方法中步驟（1)拆分W及步驟（4)中合成方法為常規制備貝達哇晰 的方法，在實施過程中參照CN1325475C、CN101180302B等現有技術中公開的方法步驟。
[0016] 上述高效生產方法步驟（2)中堿選自氨氧化鋼、氨氧化鐘、氨氧化裡、甲醇鋼、己醇 鋼、己醇鐘、叔了醇鋼、叔了醇鐘、氨氧化錐、叔了醇裡。
[0017] 上述方法步驟（2)中還可W加入水，具體步驟為： (1) 將其他異構體分散到有機溶劑中； (2) 向步驟（1)所得混合物中加入水和堿，反應得到產物化合物A和化合物B。
[0018] 其中，堿與水混合后可W增大堿與其他異構體的反應接觸面積，使整個反應更加 快速、完全進行。另外，化合物A和化合物B在堿性環境中不穩定，容易繼續降解，產生副 產物，需嚴格控制反應條件才能保證較高的產率和純度，加入一定水的量使堿溶解后的濃 度為0.lmol/l-5mol/l，優選濃度為0. 5mol/l-2. 5mol/L時，可W使堿與其他異構體充分反 應，同時有效控制反應進度，避免化合物A與化合物B進一步降解，減少副反應發生，使反應 后處理簡單、易操作。
[0019] 上述高效生產方法步驟（2)的有機溶劑選自四氨巧喃、二氯甲焼、H氯甲焼、二氧 六環、己臘、二甲基甲醜胺、二甲基亞諷。其他異構體質量與有機溶劑的體積比為1:10-40 (g/ml)。
[0020] 上述高效生產方法步驟（3)分離的具體步驟為： (a) 將步驟（2)所得產物溶于有機溶劑，加入酸，分離有機層，干燥有機層得化合物A; (b) 向酸層加入堿，調成堿性后，加入有機溶劑萃取，干燥得化合物B。
[0021] 其中，上述分離反應中，有機溶劑為己酸己醋、二氯甲焼、H氯甲焼、甲苯；酸為鹽 酸、醋酸、磯酸；堿為碳酸氨鋼、碳酸氨鐘、碳酸鋼、碳酸鐘、磯酸氨鋼、氨氧化鋼、氨氧化鐘。
【具體實施方式】
[0022] 實施例1 將1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2-了醇 0.1kg加入到化四氨巧喃中，攬拌后加入0.1kg氨氧化鋼，室溫下攬拌反應，無水硫酸鋼干 燥，旋干，得粗品混合物化合物A和化合物B。
[0023] 將所得粗品混合物溶于己酸己醋中，加入鹽酸，有機層旋干得51. 06g化合物A，產 率為86. 4%，純度為97.8% ;將酸層用碳酸氨鋼調成堿性，用己酸己醋萃取，合并有機層，無 水硫酸鋼干燥，得33. 82g化合物B，產率82. 7%，純度94. 5%。
[0024] 實施例2 將1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2-了醇 0. 1kg加入到1L二氯甲焼中，攬拌后加入0. 45kg氨氧化錐，室溫下攬拌反應，無水硫酸鋼干 燥，旋干，得粗品混合物化合物A和化合物B。
[00巧]將所得粗品混合物溶于甲苯中，加入磯酸，有機層旋干得50. 7g化合物A，產率為 85.8%，純度為97. 3% ;將酸層用碳酸氨鐘調成堿性，用甲苯萃取，合并有機層，無水硫酸鋼 干燥，得33. 74g化合物B，產率82. 5%，純度94. 4%。
[002引 實施例3 將1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2-了醇 0. 1kg加入到化己臘中，攬拌后加入0. 15kg己醇鋼，室溫下攬拌反應，無水硫酸鋼干燥，旋 干，得粗品混合物化合物A和化合物B。
[0027] 將所得粗品混合物溶于二氯甲焼中，加入鹽酸，有機層旋干得50. 35g化合物A，產 率為85. 2%，純度為97.6% ;將酸層用碳酸鋼調成堿性，用二氯甲焼萃取，合并有機層，無水 硫酸鋼干燥，得33. 17g化合物B，產率81. 1%，純度94.6%。
[002引 實施例4 將1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2-了醇 0.1kg加入到化四氨巧喃中，攬拌后加入化水和0.1kg氨氧化鋼，室溫攬拌反應，將分離有 機層，甲苯萃取水層，合并有機相，無水硫酸鋼干燥，旋干，得到粗品混合物化合物A和化合