作為ssao抑制劑的咪唑并[4,5-c]吡啶和吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及作為SSAO活性抑制劑的化合物。本發明還涉及包含這些化合物的藥 物組合物和這些化合物在治療或預防其中抑制SSAO活性是有益的醫學病癥（如炎性疾病 和免疫障礙）以及抑制腫瘤生長中的用途。
【背景技術】
[0002] 氨基脈-敏感的胺氧化酶（Semicarbazide-sensitive amine oxidase) (SSAO)活 性是由血管粘附蛋白-I (VAP-I)或含銅的胺氧化酶3 (A0C3)〔屬于酶的含銅的胺氧化酶家 族（EC. 1. 4. 3. 6)〕表達的活性。因此，SSAO酶的抑制劑也可調節VAP-I蛋白的生物功能。這 些酶家族成員對氨基脲的抑制作用敏感，采用銅離子和蛋白-衍生多巴醌（topa quinone) (TPQ)輔助因子根據以下反應將伯胺氧化脫氨基為醛，過氧化氫和氨：
[0003] R - CH2 - NH2+02- R-CH0+H 202+ΝΗ3
[0004] 人類SSAO酶的已知底物包括內源性甲胺和氨基丙酮以及一些非生物 (xenobiotic)胺，如芐胺[Lyles, Int. J. Biochem. Cell Biol. 1996, 28, 259-274 ; Klinman，Biochim.Biophys. Acta 2003，1647 (1-2) ,131-137 ;M<ityus 等，Curr. Med. Chem. 2004, 11 (10), 1285-1298 ；0' Sullivan 等,Neurotoxicology 2004, 25 (1-2)，303-315]。在類推其它的含銅的胺氧化酶時，DNA序列分析和結構測定 顯示組織結合的人類SSAO是由通過單個N-端跨膜區（membrane spanning domain) 將二個90 - IOOkDa的亞基固定于胞質膜構成的均二聚糖蛋白[Morris等，J. Biol. Chem. 1997, 272, 9388 - 9392 ;Smith 等，J.Exp.Med. 1998, 188, 17 - 27 ;Airenne 等，Protein Science 2005, 14, 1964 - 1974 ;Jakobsson 等，Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr. 2005, 61(Pt 11)，1550-1562]。
[0005] 在包括血管與非血管平滑肌組織，內皮和脂肪組織的多種組織中發現SSAO 活性[Lewinsohn，Braz. J. Med. Biol. Res. 1984, 17, 223 - 256 ;Nakos&Gossrau，Folia Histochem. Cytobiol. 1994, 32, 3 - 10 ;Yu 等，Biochem. Pharmacol. 1994, 47, 1055 - 1059 ; Castillo 等,Neurochem. Int. 1998,33,415 - 423 ；Lyles&Pino, J. Neural. Transm. Suppl. 1998, 52, 239 - 250 ;Jaakkola 等，Am.J.Pathol. 1999，155，1953 - 1965 ; Morin 等,J.Pharmacol.Exp.Ther.2001,297,563 - 572 ；Salmi&Jalkanen,Trends Immunol. 2001，22, 211 - 216]。另外，在血漿中發現SSAO蛋白，其可溶形式表現出與其組織 結合形式相似的性質[Yu 等，Biochem. Pharmacol. 1994, 47, 1055 - 1059 ; KurkijSrvi 等，J. Immunol. 1998, 161，1549 - 1557]。最近的研究顯示循環的（circulating)人類和嚙齒動 物的 SSAO 源自其組織結合形式[Odktiirk 等，Am. J. Pathol. 2003, 163 (5)，1921 - 1928 ; Abella 等，Diabetologia 2004, 47 (3)，429 - 438 !Stolen 等，Circ. Res. 2004, 95 (1)，50 -57]，而其它哺乳動物中血漿/血清SSAO也是由叫做A0C4的單獨基因編碼
[Schwelberger, J. Neural. Transm. 2007, 114(6), 757-762] 〇
[0006] 已能確定這種大量存在的酶準確的生理作用，但似乎SSAO及其反應產物在 細胞信號和調節方面具有某些功能。例如，最近的研究顯示SSAO在調節葡萄糖吸收 [Enrique-Tarancon 等，J. Biol. Chem. 1998, 273, 8025 - 8032 ;Morin 等，J.Pharmacol. Exp. Ther. 2001，297, 563 - 572]和脂肪細胞分化[Fontana 等，Biochem. J. 2001，356, 769 -777 ;Mercier 等，Biochem. J. 2001，358, 335 - 342]方面起作用。另外，SSAO 作為白細 胞的粘連蛋白涉及炎性過程[Salmi 和 Jalkanen, Trends Immunol. 2001, 22, 211 - 216 ； Salmi 和 Jalkanen，"分子粘附：功能和抑制作用"（"Adhesion Molecules:Functions 和 Inhibition"）Κ· Ley (Ed. )，2007, ρρ· 237-251]，并且可能也在結締組織基質（matrix)的發 育和保持中起作用[Langford 等，Cardiovasc. Toxicol. 2002, 2 (2)，141 - 150 ; Gdktiirk 等，Am. J. Pathol. 2003, 163(5)，1921 - 1928]。此外，最近還發現了 SSAO與血管生成之間的 聯系[Noda等，FASEB J. 2008, 22 (8)，2928-2935]，并基于該聯系，人們預期SSAO抑制劑具 有抗血管生成作用。
[0007] 幾項對人類的研究證明了血漿中SSAO活性在例如充血性心力衰竭、糖尿病、 阿爾茨海默病和炎癥病癥中升高[Lewinsohn, Braz. J. Med. Biol. Res. 1984, 17, 223 -256 ;Boomsma 等，Cardiovasc.Res. 1997，33，387 - 391 ;Ekblom，Pharmacol. Res. 1998, 37, 87 - 92 ; ICurkijdrvi:等，J. Immunol. 1998，161，1549 - 1557 ;Boomsma 等，Diabetologia 1999，42，233 - 237 ;Meszaros 等，Eur. J.Drug Metab. Pharmacokinet. 1999, 24, 299 - 302 ;Yu 等，Biochim. Biophys. Acta 2003，1647 (I - 2)，193 - 199 ;M<ityus 等，Curr. Med. Chem. 2004, 11 (10)，1285-1298 ;0, Sullivan 等，Neurotoxicology 2004,25 (1-2) ,303-315 ;del Mar Hernandez 等，Neurosci. Lett. 2005,384(1-2)，183-187]。不清楚這些酶活性改變的機理。有研究顯示由內源性 胺氧化酶產生的活性的醛和過氧化氫對心血管病、糖尿病并發癥和阿爾茨海默病的進 程起作用[Callingham 等，Prog. Brain Res. 1995, 106, 305 - 321 ;Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87 - 92 ;Yu 等，Biochim.Biophys. Acta 2003, 1647 (I - 2)，193 - 199 ; Jiang 等，Neuropathol Appl Neurobiol. 2008,34(2)，194-204]。 另外，SSAO 的 酶活性涉及炎性位置的白細胞外滲過程，其中SSAO在血管內皮上顯性表達[Salmi 等，Immunity 2001，14 (3)，265 - 276 ;Salmi&Jalkanen，"分子粘附：功能和抑制作用"， K. Ley (Ed. )，2007, pp. 237-251]。相應地，SSAO的抑制作用在糖尿病并發癥和炎性疾病 的預防中有治療價值[Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87 - 92 ;Salmi 等，Immunity 2001，14 (3)，265 - 276 ;Salter-Cid 等，J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 315 (2)，553 - 562] 〇
[0008] W02007146188公開了阻斷SSAO活性可抑制白細胞募集，降低炎癥響應，預期有益 于預防和治療疾病發作，例如癲癇發作。
[0009] 0'Rourke 等（J Neural Transm. 2007 ; 114 (6) : 845-9)研究了 SSAO 抑制劑在神經 疾病中的潛能，過去已顯示在大鼠中風模型中SSAO抑制的功效。在復發-緩解的實驗性自 身免疫性腦脊髓炎（EAD)(-種與人多發性硬化共有許多特征的小鼠模型）中測試SSAO抑 制劑。數據證實了該模型中小分子抗SSAO療法潛在的臨床益處，因此可用于治療人多發性 硬化。
[0010] SSAO敲除動物表型顯性正常，但在不同炎性刺激誘發的炎性反應中表現為明顯 衰退[Stolen等，Immunity 2005,22(1)，105-115]。另外，通過抗體和/或小分子的使 用在人類疾病的多種動物模型（例如，角叉菜膠誘發的足爪炎癥、噁唑酮誘發的結腸炎、 脂多糖誘發的肺炎、膠原誘發的關節炎、內毒素誘發的葡萄膜炎）中的野生型動物中顯 示出其功能對抗作用在減少白細胞滲透方面提供保護，降低疾病表型的強度以及炎性細 胞和化學促活的水平[Kirton 等，Eur. J. Immunol. 2005, 35(11), 3119-3130 ；Salter-Cid 等，J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 315(2)，553 - 562 !McDonald 等，Annual Reports in Medicinal Chemistry 2007, 42, 229-243 ;Salmi&Jalkanen，"分子粘附：功能和抑制作用"， Κ· Ley (編輯），2007, ρρ· 237-251 ;Noda 等，FASEB J. 200822(4)，1094-1103 ;Noda 等，FASEB J. 2008, 22 (8)，2928-2935]。這種抗炎性保護似乎經受得住大范圍的具有各自獨立病因 機理的炎癥模型，而非局限于一種特定的疾病或疾病模型。這表示SSAO是調節炎性反應 的重要節點，因此SSAO抑制劑似乎是對大范圍的人類疾病有效的抗炎性藥物。VAP-I也 與纖維變性疾病的進程和維持有關，包括那些肝和肺的疾病。Weston和Adams (J Neural Transm. 2011，118(7)，1055-64)總結了肝纖維化中涉及VAP-I的實驗數據，Weston等（EASL Poster 2010)報道阻斷VAP-I可加速四氯化碳誘導的纖維化的消退。此外，VAP-I與肺部 炎癥有關（例如，Singh 等，2003, Virchows Arch 442:491 - 495)，提示 VAP-I 阻斷劑可降 低肺部炎癥，因而能夠通過治療疾病的促纖維變性和促炎方面而有益于囊性纖維化病的治 療。
[0011] SSAO(VAP-I)在胃癌中上調并且在人黑色素瘤、肝癌和頭頸腫瘤的腫瘤脈管系統 中被鑒定（Yoong KF, McNab G, Hubscher SG, Adams DH. (1998)，J Tmmunol 160, 3978 - 88.； Irjala H, Salmi M1Alanen K1Grer nman R, Jalkanen S (2001), Tmmunol. 166, 6937 - 6943 ； Forster-Horvath C, Dome B, Paku S 等，（2004), Melanoma Res. 14, 135 - 40.)。 一 份 報 道(Marttila-Ichihara F, Castermans K, Auvinen K,Oude Egbrink MG, Jalkanen S，Griffioen AW,Salmi M. (2010) ,J Immunol. 184, 3164-3173.)顯示，承載酶失活VAP-I 的 小鼠黑色素瘤生長較緩慢，腫瘤血管的數量和直徑降低。這些腫瘤的生長減緩也反映在骨 髓抑制細胞的浸潤減少（減少60-70% )。令人鼓舞的是，VAP-I缺失對于正常組織的血管 或淋巴形成沒有影響。
[0012] 過去已經公開了不同結構類型的小分子作為SSAO抑制劑，例如WO 02/38153(四 氫咪唑并[4, 5-c]吡啶衍生物），WO 03/006003 (2-茚滿基肼衍生物），WO 2005/014530(烯 丙肼和羥胺（氨基氧基）化合物）和WO 2007/120528 (烯丙基氨基化合物）。其他SSAO 抑制劑參見 PCT/EP2009/062011 和 PCT/EP2009/062018。其他 SSAO 抑制劑參見 PCT/ GB2012/052265。
[0013] 專利申請PCT/US2012/066153 (公開號W02013/078254)揭示適合用作絲氨酸/蘇 氨酸蛋白激酶抑制劑的化合物。所述化合物與所宣稱的化合物結構相關，具有被苯基環丁 胺取代基取代的雙環雜芳環體系。
[0014] 本發明涉及一類新的SSAO抑制劑，具有適合在大范圍的人炎癥疾病和免疫紊亂 用作預防或治療藥劑的生物學、藥理學和藥代動力學特征。這種治療能力被設計用于阻斷 SSAO酶作用，降低促炎酶產物（醛、過氧化氫和銨）的水平，同時減少免疫細胞的粘附能力 及其相應的激活和最終外滲。這種活性預期具有治療效果的疾病包括免疫細胞在病理學的 開始、維持或消退中起重要作用的所有疾病，例如多發性硬化、關節炎和血管炎。
[0015] 發明詳述
[0016] 驚訝地發現，下式（I)的化合物是SSAO的抑制劑。因此，它們可用于治療或預防 其中抑制SSAO活性是有益的疾病，例如炎癥、炎性疾病、免疫或自身免疫障礙，以及抑制腫 瘤生長。
[0017] 根據本發明的第一方面，提供了式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或其N-氧 化物：
[0019] 其中：
[0020] Y選自：氫、羥基、-NH2、-NH-C1 4_烷基、-NH-鹵代-C1 4_烷基或-C1 4-烷氧基；
[0021] Z選自：氫、鹵素、羥基、氰基、C14-烷基、鹵代-C14-烷基、C14-烷氧基、鹵 代-C 1 4-烷氧基、_C0NH2、_S02NH2、_NH 2、-NHCi 4_ 烷基或-NH 鹵代-C1 4-烷基；
[0022] R1是苯環，或5或6元雜芳環，每個環任選地被一個或多個選自以下的取 代基取代：鹵素、氛基、C1 4-烷基、鹵代-C1 4-烷基、氛基-C1 4-烷基、3_7兀環烷基 環、-OR5、-NR4Vb、-NR 6C (0) OR5、-NR6C (0) R5、-NR6C (0) NR4aR4b、-C (0) NR4aR4b、-C (0) R5、-C (0) OR5 和-NR6S (O)2R5;其中
[0023] R4A，R4b R5和R 6各自獨立地選自：氫、C 1 4-烷基或鹵代-C1 4-烷基，或
[0024] 1^和R4b與它們連接的氮一起形成3-7元環氨基，任選地被一個或多個選自以下 的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C 1 4-烷基、鹵代-C1 4-烷基、C1 4-烷氧基、鹵代-C1 4-燒氧 基、-CONH2、-SO2NH2、-NH 2、-NHC1 4-烷基、-NH 鹵代-C1 4-烷基；
[0025] X 選自：-N =或 _C(R2)=;
[0026] R2選自：氫、鹵素、氰基、C 1 4-烷基、鹵代-C1 4-烷基、氰基-C1 4-烷 基、-OR5、-NR4Vb、-NR 6C(O)OR5' -NR6C(O)R5' -NR6C (O)NR4Vb、-C(0)NR4AR4B、-C (O)R5、-C(O) OR5、-SO2R5、-SO2NR4V b和-NR 6S (0) 2R5;
[0027] W是苯環或5或6元雜芳環，各個環任選地被一個或多個選自以下的取代基取 代：鹵素、氰基、氧代C1 4-烷基、鹵代-C1 4-烷基、氰基-C1 4_烷基、-OR5、-NR7AR7B、-NR6C(O) OR5、-NR6C(O)R5' -NR6C(O)NR7aR' -C(0)NR7AR7B、-C (O)R5、-C (O)OR5、-SO2R5、-SO2NR 7aR7b 和-NR6S(O)2R5;
[0028] R?和R ?獨立地是氫、C丄4-烷基或鹵代-C1 4_烷基。
[0029] V 選自：鍵、_0_、_N(R6)-、_ (C = 0)-、-C0NR6-、-NR6C (0)_ 或-C1 4-亞烷基-，其 中C1 4-亞烷基任選地被鹵素取代，其中C1 4-亞烷基基團中的碳原子的任一個可以被- O-或-N (R6)-取代：
[0030] R3選自：氛、-C i「烷基、-C1「烷基-C1「烷氧基或3-7兀雜環基環或3-7 元環烷基環，或5或6元雜芳環，這些環中的任一個可以任選地被一個或多個選自以 下的取代基取代：鹵素、氧代、羥基、氰基、C1 4-烷基、鹵代-C1 4-烷基、氰基-C1 4-燒 基、-OR5、-NR4Vb、-NR6C(O)OR 5' -NR6C(O)R5' -NR6C (O) NR4Vb、-C(0)NR4AR4B、-C (O) R5、-C(O) OR5、-SO2R5、-SO2NR4V b和-NR 6S (0) 2R5;
[0031 ]肖LI提是基團-WVR3和/或R 1不是：
[0033] 其特征在于，
[0034] η 是 0、1 或 2;
[0035] R' 和 R"獨立地選自：H、-C「C6烷基、-(C = 0) -C「C6烷基和-(C = 0) OC (CH 3) 3; 和
[0036] R"' 是 H、OH 或 C1-C6烷基。
[0037] 根據本發明的第二方面，提供了式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或其N-氧 化物：
[0039] 其中：
[0040] Y選自：氫、羥基、-NH2、-NH-C1 4_烷基、-NH-鹵代-C1 4_烷基或-C1 4-烷氧基；
[0041] Z選自：氫、鹵素、羥基、氰基、C14-烷基、鹵代-C14-烷基、C14-烷氧基、鹵 代-C 1 4-烷氧基、_C0NH2、_S02NH2、_NH 2、-NHCi 4_ 烷基或-NH 鹵代-C1 4-烷基；
[0042] R1是苯環或5或6元雜芳環，各個環任選地被一個或多個選自以下的取代基 取代：鹵素、氰基、C1 4-烷基、鹵代-C1 4-烷基、氰基-C1 4_烷基、-OR5、-NR4AR4B、-NR6C(O) OR5、-NR6C (0) R5、-NR6C (0) NR4AR4B、-C (0) NR4aR4b、-C (0) R5、-C (0) OR5和-NR 6S (0) 2R5;其中
[0043] R4A，R4b R5和R 6各自獨立地選自：氫、C 1 4-烷基或鹵代-C1 4-烷基，或
[0044] R4$P R4b與它們連接的氮一起形成3-7元環氨基，任選地被一個或多個選自以下 的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C 1 4-烷基、鹵代-C1 4-烷基、C1 4-烷氧基、鹵代-C1 4-燒氧 基、-CONH2、-SO2NH2、-NH 2、-NHC1 4-烷基、-NH 鹵代-C1 4-烷基；
[0045] X 選自：-N =或-C(R2)=;
[0046] R2選自：氫、鹵素、氰基、C 1 4-烷基、鹵代-C1 4-烷基、氰基-C1 4-烷 基、-OR5、-NR4AR?、-NR6C (O)OR5、-NR6C(0)R5、-NR6C (0)NR4AR?、-C(O) NR4AR?、-C (O)R5、-C(O) OR5、-S02R5、-SO2NR4aR*和-NR 6S (0) 2R5;
[0047] W是苯環或5或6元雜芳環，各個環任選地被一個或多個選自以下的取代基 取代：鹵素、氰基、C1 4-烷基、鹵代-C1 4-烷基、氰基-C1 4_烷基、-OR5、-NR7AR7B、-NR6C(O) OR5、-NR6C(O)R5' -NR6C (O) NR7aR7b、-C (O) NR7aR7b、-C (O) R5、-C (O) OR5、-SO2R5、-SO2NR7aR 7b 和-NR6S(O)2R5;
[0048] R?和R ?獨立地是氫、C丄4-烷基或鹵代-C1 4_烷基。
[0049] V 選自：鍵、-0_、-N(R6)-、-(C = 0)_、-C0NR6-、-NR6C(O)-或-C1 4_ 亞烷基 _，其 中C1 4-亞烷基任選地被鹵素取代，其中C1 4_亞烷基基團中的碳原子的任一個可以被_ O-或-N (R6)-取代：
[0050] R3是氫或3-7元雜環基環或3-7元環烷基環，選自：環丙基、環戊基或環己基， 或是5或6元雜芳環，這些環中的任一個任選地被一個或多個選自以下的取代基取代：鹵 素、氧代、羥基、氰基、C 1 4-烷基、鹵代-C1 4-烷基、氰基-C1 4_烷基、-OR5、-NR4aR4b、-NR6C(O) OR5、-NR6C(O)R5' -NR6C(0)NR4AR4B、-C (0) NR4AR4B、-C (0) R5、-C (0) OR5、-S02R5、-SO2NR4aR 4b 和-NR6S (O)2R5。
[0051] 除了式（I)化合物對SSAO受體的意外活性，還意外地發現本發明的化合物對于 hERG離子通道具有出乎意料低的活性。本領域技術人員（例如藥物化學家）應理解，低的 hERG活性對于藥物化合物而言是重要的性質。不希望受理論束縛，據信權利要求1所限定 的-WVR3基團對于降低的hERG活性尤其有益。
[0052] 預期本發明的化合物可以以水合物或溶劑化物的形式制備。對于"本發明所關注 的化合物"或者"本發明的化合物"或者"本發明化合物"等的任意引用（包括權利要求的 引用）包括這些化合物的鹽、水合物和溶劑化物。本文中使用的術語"溶劑合物"描述了一 種包含本發明的化合物和化學計量的一種或多種藥學上可接受的溶劑分子（如乙醇）的分 子復合物。當該溶劑是水時，則使用術語"水合物"。
[0053] 本發明的各個化合物可以是無定形形式和/或一些多晶型形式，并且可以以不同 的晶癖獲得。對于"本發明所關注的化合物"或者"本發明的化合物"或者"本發明化合物" 等的任意引用（包括權利要求的引用）包括對這些化合物的無定形或多晶型形式的引用。
[0054] 由于本發明的化合物在芳環中具有氮原子，它們可形成N-氧化物，因