苯基亞甲基胍衍生物以及其用于蛋白質錯誤折疊疾病的治療用圖
【專利說明】苯基亞甲基胍衍生物以及其用于蛋白質錯誤折疊疾病的治 療用途
[0001] 本發明涉及具有治療蛋白質錯誤折疊應激，特別是錯誤折疊蛋白質積聚相關疾病 的潛在治療應用的化合物。特別地，本發明提供了能夠體現出抵御細胞毒性內質網（ER)應 激的保護作用的化合物。
[0002] 發明背景
[0003] 化合物2- (2, 6-二氯苯基亞甲基）肼甲脒，也被稱為胍那芐，為一種用作抗高血壓 藥的α -2型的α拮抗劑。
[0004]
[0005] 胍那芐
[0006] 胍那芐的多種衍生物也被報道。例如，US 3, 982, 020 (Sandoz有限公司）公開了 一種取代的苯基亞甲基肼以及其作為降血糖-抗高血糖劑、抗肥胖劑和抗炎藥物的用途。 US 2004/0068017 (Bausch和Lomb有限公司）公開了能夠用于增加眼部細胞明膠酶A活性 的取代的苯基亞甲基肼。所述的分子在原發性開角型青光眼的初步治療方面具有應用。WO 2008/061647 (Acure制藥公司AB)公開了 N-(2-氯-3, 4，-二甲氧基苯基亞甲基氨基）胍 作為VEGFR抑制劑以及其在治療或預防腫瘤生長和/或炎性條件下不良的血管生成中的相 關應用。WO 2005/031000(Acadia制藥有限公司）公開了取代的苯基亞甲基肼以及其用于 治療急性疼痛以及慢性神經性疼痛方面的用途。最后，EP 1908464 (CNRS)公開了胍那芐和 氯胍那芐以及其用于治療多聚谷氨酰胺擴張相關疾病，包括亨廷頓舞蹈癥（Huntingdon's disease)的用途。
[0007] 最近有報道，胍那芐在其他一批領域中具有治療潛力。最近，胍那芐被注意到具有 抗月元病毒活性（D. Tribouillard-Tanvier等，2008PL〇S One 3, el981)。有報道說其抵御蛋 白錯誤折疊的活性出乎意料地廣泛，包括在細胞學測定中減少突變型亨廷頓（蛋白）的積 累（W0 2008/041133)以及抵御MIN6和INS-I胰腺β細胞的內質網（ER)中錯誤折疊易發 的胰島素秋田突變體表達的致死作用。
[0008] 胍那芐同樣展現出劑量依賴式促進暴露于N-糖基化抑制劑衣霉素誘導 的細胞毒性ER-應激的HeLa細胞的存活率（P. Tsaytler，Η. P. Harding, D. Ron和 A. Bertolotti, Science, 332, IApril 2011，91-94)。細胞活力定量評估顯示出，胍那節 在~0. 4 μ M的中位有效濃度下使得在ER應激下存活細胞的數量增加了 一倍。α 2腎 上腺素受體激動劑氯壓定，α 2腎上腺素受體拮抗劑依法克生均不保護細胞免受細胞毒 性ER應激，且依法克生不干擾胍那芐的保護作用（P. Tsaytler, Η. Ρ. Harding, D. Ron和 A. Bertolotti, Science, 332, IApril 2011，91-94)。這些觀察結果表明，胍那節通過一種獨 立于α2腎上腺素受體的機制拯救細胞免受內質網應激。胍那芐可通過結合到蛋白磷酸酶 1的調節亞基，PPP1R15A(GADD34)，選擇擾亂應激誘導的翻譯起始因子2(eIF2 α ) α亞基的 去磷酸化，從而防止細胞錯誤折疊的蛋白質的其他致死性積聚。
[0009] 胍那芐將應激細胞的翻譯率水平設置至可通過可利用的分子伴侶控制，從而恢復 蛋白質的動態平衡。據報道，胍那芐不結合到組成型PPP1R15B (CReP)，因此不抑制在非應 激細胞中的翻譯（Ρ. Tsaytler, Η. Ρ. Harding, D. Ron and A. Bertolotti, Science, 332, IApr il2011, 91-94)。
[0010] 由于足夠未折疊蛋白應答（UPR)增加導致無法維持ER蛋白內穩態被認為是許多 病理狀況的驅動因素。因此，這里所述的分子抑制eIF2a磷酸酶從而微調蛋白質的合成， 可能對于蛋白質錯誤折疊應激，特別是錯誤折疊蛋白質積聚引起的大量疾病具有治療益 處。
[0011] 本發明尋求一種具有治療蛋白錯誤折疊應激，特別是錯誤折疊蛋白質積聚相關疾 病的潛在治療應用的，基于胍那芐母核的替代化合物。
【發明內容】
[0012] 本發明的第一方面，涉及如式（I)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽，
[0013]
[0014] 其中
[0015] 札為烷基、C1、F或Br ;
[0016] R2ShSf;
[0017] R3選自下組：H和烷基；
[0018] R4選自：H 和 C (O)R6;
[0019] R5Sh;
[0020] 或&和R 5相連從而形成被一個或多個R i。基團任意取代的雜環基；
[0021] R6選自：1?7、01?7和 NR8R9;
[0022] R7、R#P R9各自獨立地選自下組：各自獨立地被一個或多個R1。基團任意取代的烷 基、環烷基、芳烷基、環烯基、雜環基和芳基；
[0023] 各個R1。獨立地選自下組：鹵素、0H、NO 2、CN、COO-烷基、芳烷基、SO2-烷基、SO2-芳 基、C00H、CO-烷基、CO-芳基、NH 2、NH-烷基、N(烷基）2、CF3、烷基和烷氧基；
[0024] X和Z各自獨立地為CR11,且Y選自：CR1JPN;
[0025] R11為 H 或 F ;
[0026] 用于治療與蛋白錯誤折疊應激相關，特別是與錯誤折疊蛋白積聚相關的疾病。
[0027] 先前的研究曾指出，為使得該化合物體現出有用的藥理學活性，芳基基團至少 需要為雙取代的（例如，見 D. Tribouillard-Tanvier 等，PLoS One 3, el981 (2008)和 EP1908464A，CNRS)。然而，與先前的研究結果相反，本申請人意外地發現單取代的芳基衍生 物也具有活性。
[0028] 除此之外，較之現有技術化合物例如胍那芐（圖4)，如前所述的式（I)化合物體 現出對于腎上腺素 α2Α受體無活性的優點。上述α-2腎上腺素活性的缺失使得該化合物 在蛋白錯折疊應激，特別是錯折疊蛋白積聚相關的疾病，例如Charcot-Marie-Tooth (CMT)、 視網膜疾病，阿爾茨海默病（AD)，帕金森氏癥（PD)，肌萎縮性側索硬化癥（ALS)，亨廷頓病 (Huntingdon's disease，HD)，糖尿病和癌癥的治療中具有療效。α -2腎上腺素活性的缺 失意味著式（I)化合物能夠被以適合治療前述疾病的劑量被施用，而沒有對于血壓的顯著 影響。
[0029] 本發明的第二方面，提供了一種具有式（II)所示結構的化合物，或其藥學上可接 受的鹽，
[0030]
[0031] 其中：
[0032] 札為烷基、Cl、F或Br ;
[0033] 私為H或F ;
[0034] R3選自：H和烷基；
[0035] R4選自：H 和 C (O)R6;
[0036] R5為 H ;
[0037] 或&和R 5相連形成任選地被一個或多個R i。基團所取代的雜環基；
[0038] R6選自：R 7、0馬和 NR SR9;
[0039] R7、RjP R9各自獨立地選自下組：各自任選被一個或多個R1。基團所取代的烷基、 環烷基、芳烷基、環烯基、雜環基、芳基以及雜芳基；
[0040] 各個R1。獨立地選自：鹵素、0H、CN、NO 2、COO-烷基、芳烷基、SO2-烷基、SO2-芳基、 C00H、CO-烷基、CO-芳基、NH2、NH-烷基、N(烷基）2、CF3、烷基和烷氧基；
[0041] X和Z各自獨立地為CR11,且Y為N ;且
[0042] R11為 H 或 F。
[0043] 本發明的第三方面，提供了一種如式（III)所示的化合物，或其藥學上可接受的 鹽，
[0044]
[0045] 其中：
[0046] 札為烷基、Cl、F或Br ;
[0047] 私為H或F ;
[0048] R3選自：H或烷基；
[0049] R4^C(O)R6;
[0050] R5為 H ;
[0051] 或&和R 5相連形成任選地被一個或多個R i。基團所取代的雜環基；
[0052] R6選自：R 7、0馬和 NR SR9;
[0053] R7、RjP R9各自獨立地選自下組：各自任選被一個或多個R1。基團所取代的烷基、 環烷基、芳烷基、環烯基、雜環基、芳基和雜芳基；
[0054] 各個R1。獨立地選自下組：鹵素、0H、CN、NO2、COO-烷基、芳烷基、SO 2-烷基、SO2-芳 基、C00H、CO-烷基、CO-芳基、NH2、NH-烷基、N(烷基） 2、CF3、烷基和烷氧基；
[0055] X和Z各自獨立地為CR11,且Y選自：CR11和N ;且
[0056] R11為 H 或 F。
[0057] 本發明的第四方面，提供了一種如式（IV)所示的化合物，或其藥學上可接受的 鹽，
[0058]
[0059] 其中：
[0060] 札為烷基或Br ;
[0061] R2SH;
[0062] R3選自：H和烷基；
[0063] R4選自：H 和 C (O)R6;
[0064] R5為 H ;
[0065] 或&和R 5相連形成任選地被一個或多個R i。基團所取代的雜環基；
[0066] R6選自：R 7、0馬和 NR sR9;
[0067] R7、RjP R9各自獨立地選自下組：各自任選被一個或多個R1。基團所取代的烷基、 環烷基、芳烷基、環烯基、雜環基和芳基；
[0068] 各個R1。獨立地選自下組：鹵素、0H、CN、NO2、COO-烷基、芳烷基、SO 2-烷基、SO2-芳 基、C00H、CO-烷基、CO-芳基、NH2、NH-烷基、N(烷基） 2、CF3、烷基和烷氧基；
[0069] X和Z分別為CH，且Y為CR11;
[0070] R11為 H 或 F。
[0071] 本發明的另一個方面涉及一種藥物組合物，所述的藥物組合物包括如式（II)、 (III)或（IV)所述的化合物和合適的藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體混合。
[0072] 發明詳述
[0073] 如本文所用，術語"烷基"包括飽和的直鏈或支鏈烷基，為取代（單或多）或未取代 的。優選的，上述的烷基為C1 2。烷基，優選地為C i 15，更優選地為C1 12烷基，更優選地為C i 6 烷基，更優選地為C1 3烷基。特別優選的烷基包括，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異 丁基、叔丁基、戊基和己基。合適的取代基包括，例如，一個或多個R w基團。優選地，所述的 烷基為未取代的。
[0074] 如本文所用，術語"環烷基"指取代（單或多）或未取代的環烷基。優選地，所述 的環烷基為C 3 12環烷基。合適的取代基包括，例如，一個或多個R w基團。
[0075] 如本文所用，術語"烯基"指含有一個或多個碳碳雙鍵的基團，可以為直鏈或支鏈 的，取代（單或多）或未取代的。優選地，所述的烯基為C 22。烯基，更優選地為C215烯基，更 優選地為C2 12烯基，或優選地為C 2 6烯基，更優選地為C 2 3烯基。合適的取代基包括，例如， 一個或多個如上所述的Rw基團。術語"環烯基"如上所解釋。
[0076] 如本文所用，術語"芳基"指取代（單或多）或未取代的C6 12芳香基團。典型的例 子包括苯基、萘基等。合適的取代基包括，例如，一個或多個Rw基團。
[0077] 如本文所用，術語"雜環"（在此也被稱為"雜環基"和"雜環基團"）指取代（單 或多）或未取代的，飽和、不飽和或部分不飽和的包含一個或多個選自N、0和S的雜原子的 環基，且任選地還包含一個或多個CO基團。合適的取代基包括，例如，一個或多個R w基團。 術語"雜環"即包括以下的雜芳基，也包括雜環烷基。
[0078] 如本文所用，術語"雜芳基"指C2 12芳香性的，取代（單或多）或未取代的基團， 且包含一個或多個雜原子。優選地，所述的雜芳基為含有一個或多個選自N、0或S的雜原 子的C 4 12元芳香基。合適的雜芳基包括吡咯、吡唑、嘧啶、吡嗪、吡啶、喹啉、噻吩、1，2, 3-三 唑、1，2, 4-三唑、噻唑、噁唑、異噻唑、異噁唑、咪唑、呋喃，或其類似物。同樣，合適的取代基 包括，例如，一個或多個Rw基團。
[0079] 如本文所用，術語"雜環烷基"指包括一個或多個雜原子的取代（單或多）或未取 代的環狀脂肪族基團。優選的雜環烷基包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、硫代嗎啉基和嗎啉 基。更優選地，所述的雜環烷基選自N-哌啶基、N-吡咯烷基、N-哌嗪基、N-硫代嗎啉基和 N-嗎啉基。再一次，合適的取代基包括，例如，一個或多個Rw基團。
[0080] 如本文所用，術語〃芳烷基〃包括，但并不限于，同時具有芳基和烷基官能團的基 團。例如，該術語包括這樣的基團，其中烷基中一個氫原子被一個芳基（例如任選地具有一 個或多個諸如鹵素、烷基、烷氧基、羥基等取代基的苯基）所取代。典型的芳烷基包括芐基、 苯乙基，或類似基團。
[0081] 在一個優選例中，札為Cl、Br、Me或F，更優選地為Cl。
[0082] 在一個優選例中，R2為H。
[0083] 在一個優選例中，Y為CR11。
[0084] 在另一優選例中，Y為N。
[0085] 在一個優選例中，R3和R 4均為H。
[0086] 在一個優選例中，私為H且R 4為C (0) R 6。
[0087] 在一個優選例中，1?6為烷基或烷氧基，更優選地為Me或OMe。
[0088] 在一個優選例中，心和R5相連形成被一個或多個R i。基團任選取代的雜環基。
[0089] 在一個優選例中，所述的化合物為式（Ia)化合物，或其藥學上可接受的鹽，
[0090]
[0091] 其中HRjp R1。如上文中所述。
[0092] 在一個特別優選的實施例中，所述的式（I)化合物選自下組：
[0093]
[0095] 及其藥學上可接受的鹽。
[0096] 在一個非常優選的實施例中，所述的式（I)化合物選自上述的實施例1、3、6和15。
[0097] 更優選地，所述的式（I)化合物選自實施例1和實施例15,更優選地為實施例1， 即，化合物1-[(Ε)-[(2-氯苯基）亞甲基]氨基]-胍。
[0098] 化合物
[0099] 本發明的一個方面涉及如上所述的式（II)、（III)和（IV)所示的化合物，或其藥 學上可接受的鹽。本發明的優選方面中比照適用。本發明上述方面的特別優選的化合物包 括上述實施例7、8、9、13和16。
[0100] 治療應用
[0101] 申請人闡釋了式（I)化合物具有治療錯誤折疊蛋白積聚相關疾病的潛在治療用 途。特別是，式（I)化合物展現出對細胞毒性內質網（ER)應激以及年齡相關疾病具有保護 作用。
[0102] 本發明的另一方面涉及到上述的式（I)化合物在制備治療蛋白錯誤折疊應激，特 別是錯誤折疊蛋白積聚相關疾病的藥物方面的用途。
[0103] 如本文所用，術語"藥物的制備"包括一種或多種如上所述