制備細胞凋亡誘導劑的方法
【專利說明】制備細胞調t誘導劑的方法
[0001] 本申請要求2013年3月13日提交的美國臨時申請號61/780, 621和2014年3月 4日提交的美國臨時申請號61/947, 850的權益，它們中的每一篇特此通過引用W其整體并 入本文。
技術領域
[0002] 本文提供了制備細胞調亡誘導劑的方法及其化學中間體。本文還提供了與本文中 提供的方法有關的新穎化學中間體。
【背景技術】
[0003] 4-(4-{:巧-(4-氯苯基）-4,4-二甲基環己-1-締-1-基]甲基}贓 嗦-1-基）-N-({3-硝基-4-[(四氨-2H-化喃-4-基甲基）氨基]苯基}橫酷基化 咯并巧，3-b]化晚-5-基氧基）苯甲酯胺（在下文中稱作"化合物1")和4-(4-{:巧-(4-氯苯 基）-4,4-二甲基環己-1-締-1-基]甲基}贓嗦-1-基）-N-({3-硝基-4-[(化4時-[4-徑 基-4-甲基環己基]甲基）氨基]苯基}橫酷基化咯并巧，3-b]化晚-5-基氧 基）苯甲酯胺（在下文中稱作"化合物2")各自是有效的和選擇性的Bcl-2抑制劑，其尤 其具有作為細胞調亡誘導劑的抗腫瘤活性。
[0004] 化合物1具有下式：
[0005] 化合物2具有下式：
[0006] 化合物1目前是正在進行中的治療慢性淋己細胞性白血病的臨床試驗的主 題。美國專利公開號2010/0305122描述了化合物1、化合物2和表現出對Bcl-2家族蛋 白的有效結合的其它化合物及其藥學上可接受的鹽。美國專利公開號2012/0108590和 2012/0277210描述了包含運樣的化合物的藥物組合物W及包含運些化合物的治療腫瘤 性疾病、免疫性疾病或自身免疫性疾病的方法。美國專利公開號2012/0129853描述了包 含運些化合物的治療系統性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎或舍格倫綜合征的方法。美國專利公 開號2012/0157470描述了化合物1的藥學上可接受的鹽和晶型。U.S. 2010/0305122、 2012/0108590、2012/0129853、2012/0157470 和 2012/0277210 的公開內容特此通過引用W 其整體并入本文。
【發明內容】
[0007] 本文提供了制備式Al的化合物的方法： 其中R2選自
[0008] 本文還提供了下式的化合物和它們的制備方法：
其中R是Cl至C12烷基。
【具體實施方式】
[0009] 本文提供了制備式Al的化合物的方法：
其中R2選自：， 所述方法包括- (a)將式似的化合物：
其中R是Cl至C12烷基， 與叔下醇鹽、非質子的有機溶劑和水組合，W提供式（L)的化合物：
和 化' '）將式（L)的化合物與1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽巧DAC)、 4-二甲基氨基化晚值MAP)、有機溶劑和式（腳的化合物組合，W提供式（Al)的化合物，其 中R2是
或將式（L)的化合物與1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽巧DAC)、 4-二甲基氨基化晚值MAP)、有機溶劑和式（巧的化合物組合，W提供式（Al)的化合物，其 中R2是
：
由此提供式（Al)的化合物。
[0010] 在一個實施方案中，R2是
[0011] 在另一個實施方案中，R2是
[001引在某些實施方案中，R是Cl至Ce烷基。在某些實施方案中，R是Cl至04烷基。在 某些實施方案中，R選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、叔下基、異下基和新下基。在 某些實施方案中，R是叔下基。
[0013] 在一個實施方案中，本文中提供的方法進一步包括： (C' '）將式（M)的化合物：
與叔胺堿、有機溶劑和任一種W下化合物組合：（四氨-2H-化喃-4-基）甲胺或其鹽，W提供式㈱的化合物；或（IR, 4時-4-(氨基甲基）-1-甲基環己醇或其鹽，W提供式（P) 的化合物。
[0014] 在一個實施方案中，步驟（C''）的（IR, 4時-4-(氨基甲基）-1-甲基環己醇鹽是對 甲苯橫酸鹽。
[0015] 在另一個實施方案中，本文中提供的方法進一步包括： (d)在非質子的有機溶劑中將式值）的化合物：
其中R是Cl至C12烷基， 與式（I)的化合物、鈕源、叔下醇鹽和麟配位體組合：
W提供式（K)的化合物。
[0016] 在某些實施方案中，所述麟配位體是式（J)的化合物：
[0017] 在其它實施方案中，所述麟配位體選自：
[0018] 在另一個實施方案中，本文中提供的方法進一步包括： (e) 在有機溶劑中將式做的化合物與式似的化合物和叔下醇鹽組合：
其中R是Cl至C12烷基， W提供式值）的化合物。
[0019] 在另一個實施方案中，本文中提供的方法進一步包括： (f) 在非質子的有機溶劑中將式（A)的化合物：
與RiM姑組合； 其中R堪C產Ce烷基；且X是C1、化或I;和 (g) 將氯甲酸Cl至C12燒醋或二碳酸二（C1至C12烷基）醋與步驟（f)的產物組合，W提供式（C)的化合物。
[0020] 在另一個實施方案中，本文中提供的方法進一步包括： 化）將式似的化合物與DMF和POCls組合： W提供式（巧的化合物：
(i)在有機溶劑中將式（巧的化合物與鈕源和4-氯苯基棚酸組合，W提供式（G)的化 合物：
(j)在有機溶劑中將式（G)的化合物與BOC-贓嗦和S乙酷氧基棚氨化鋼組合，W提供 式做的化合物：
和 化）將式（H)的化合物與鹽酸組合，W提供式（I)的化合物。
[0021] 在一個實施方案中，所述方法包括步驟（a)、步驟化' '）、步驟（C' '）和步驟（d)。 在一個實施方案中，所述方法包括步驟（a)、步驟化' '）、步驟（C' '）、步驟（d)和步驟（e)。 在一個實施方案中，所述方法包括步驟（a)、步驟化' '）、步驟（C' '）、步驟（d)、步驟（e)、步 驟（f)和步驟（g)。在另一個實施方案中，所述方法包括步驟（a)、步驟化' '）、步驟（C' '）、 步驟（d)、步驟（e)、步驟（f)、步驟（g)、步驟化)、步驟（i)、步驟（j)和步驟化)。
[0022] 在一個實施方案中，所述方法包括步驟（a)、化和（d)。在另一個實施方案中， 所述方法包括步驟（a)、化''）、（d)和（e)。在另一個實施方案中，所述方法包括步驟（a)、 化''）、（d)、化)、（i)、（j)和化)。在另一個實施方案中，所述方法包括步驟（a)、化''）、 (C''）、（d)、化)、（i)、（j)和化)。在另一個實施方案中，所述方法包括步驟（曰)、化''）、 (d)、（f)、（g)、化)、（i)、（j)和化)。在另一個實施方案中，所述方法包括步驟（a)、化' '）、 (d)、（e)、訊、（g)、化）、（i)、（j)和化）。
[0023] 本文還提供了制備下式的化合物1的方法：
所述方法包括： (a)將式似的化合物：
其中R是Cl至C12烷基， 與叔下醇鹽、非質子的有機溶劑和水組合，W提供式（L)的化合物：
化）將式（L)的化合物與式（腳的化合物和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞 胺鹽酸鹽巧DAC)、4-二甲基氨基化晚值MA巧和有機溶劑組合
W提供式（1)的化合物。
[0024] 在某些實施方案中，R是Cl至Ce烷基。在某些實施方案中，R是Cl至〇4烷基。在 某些實施方案中，R選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、叔下基、異下基和新下基。在 某些實施方案中，R是叔下基。
[00巧]在一個實施方案中，制備化合物1的方法進一步包括： (C)將式（M)的化合物：
與（四氨-2H-化喃-4-基）甲胺、叔胺堿和有機溶劑組合，W提供式（腳的化合物。
[0026] 在另一個實施方案中，制備化合物1的方法進一步包括： (d)在非質子的有機溶劑中將式值）的化合物：
其中R是Cl至C12烷基， 與式（I)的化合物、鈕源、叔下醇鹽和麟配位體組合： W提供式（K)的化合物。
[0027] 在某些實施方案中，所述麟配位體是式（J)的化合物：
[0028] 在其它實施方案中，所述麟配位體選自：
O
[0029] 在另一個實施方案中，制備化合物1的方法進一步包括： (e) 在有機溶劑中將式做的化合物與式似的化合物和叔下醇鹽組合：
其中R是Cl至C12烷基， W提供式值）的化合物。
[0030] 在另一個實施方案中，制備化合物1的方法進一步包括： (f) 在非質子的有機溶劑中將式（A)的化合物： 與RiM姑組合；
其中R堪C產Ce烷基；且X是C1、化或I;和 (g)將氯甲酸Cl至C12燒醋或二碳酸二（C1至C12烷基）醋與步驟（f)的產物組合，W提供式（C)的化合物。
[0031] 在另一個實施方案中，制備化合物1的方法進一步包括： 化）將式似的化合物：
與DMF和POCls組合，W提供式（巧的化合物：
(i) 在有機溶劑中將式（巧的化合物與鈕源和4-氯苯基棚酸組合，W提供式（G)的化 合物：
(j) 在有機溶劑中將式（G)的化合物與BOC-贓嗦和S乙酷氧基棚氨化鋼組合，W提供 式做的化合物：
和 化）將式（H)的化合物與鹽酸組合，W提供式（I)的化合物。
[0032] 在一個實施方案中，所述制備化合物1的方法包括步驟（a)至（d)。在一個實施方 案中，所述制備化合物1的方法包括步驟（a)至（e)。在另一個實施方案中，所述制備化合 物1的方法包括步驟（a)至（g)。在另一個實施方案中，所述制備化合物1的方法包括步驟 (a)至似。
[0033] 在一個實施方案中，所述制備化合物1的方法包括步驟（a)、化）和（d)。在另一 個實施方案中，所述制備化合物1的方法包括步驟（a)、化）、（d)和（e)。在另一個實施方 案中，所述制備化合物1的方法包括步驟（a)、化）、（d)、化)、（i)、（j)和化)。在另一個實 施方案中，所述制備化合物I的方法包括步驟（a)、化）、（C)、（d)、化)、（i)、（j)和化)。在 另一個實施方案中，所述制備化合物1的方法包括步驟（a)、化）、（d)、（f)、（g)、化)、（i)、 (j)和化)。在另一個實施方案中，所述制備化合物1的方法包括步驟（a)、化）、（d)、（e)、 訊、（g)、化）、（i)、（j)和化）。
[0034] 本文還提供了制備下式的化合物2的方法：
所述方法包括： (a)將式似的化合物： 其中R是Cl至C12烷基，
與叔下醇鹽、非質子的有機溶劑和水組合，W提供式（L)的化合物：
化'）將式（L)的化合物與式（巧的化合物和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基）碳二 亞胺鹽酸鹽巧DAC)、4-二甲基氨基化晚值MA巧和有機溶劑組合
，W提供式（2)的化合物。
[0035] 在某些實施方案中，R是Cl至Ce烷基。在某些實施方案中，R是Cl至〇4烷基。在 某些實施方案中，R選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、叔下基、異下基和新下基。在 某些實施方案中，R是叔下基。
[0036] 在一個實施方案中，所述制備化合物2的方法進一步包括： (C'）將式（M)的化合物：
與（IR, 4R)-4-(氨基甲基）-1-甲基環己醇或其鹽、叔胺堿和有機溶劑組合，W提供式 (巧的化合物。
[0037] 在一個實施方案中，步驟（C'）的（IR, 4時-4-(氨基甲基）-1-甲基環己醇鹽是對 甲苯橫酸鹽。
[0038] 在某些實施方案中，所述制備化合物2的方法進一步包括如上面關于化合物1的 制備所述的步驟（d)。
[0039] 在某些實施方案中，所述制備化合物2的方法進一步包括如上面關于化合物1的 制備所述的步驟（e)。
[0040] 在某些