一種頭孢布烯的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥化工領域，尤其涉及一種由頭孢克洛母核出發，在D301型弱堿性 陰離子交換樹脂催化劑作用下制備頭孢布烯的方法。
【背景技術】
[0002] 頭孢布烯（Ceftibuten)是由日本鹽野義公司研制的第三代口服廣譜頭孢菌素， 對大多數革蘭氏陰性桿菌及部分陽性球菌有較強的抗菌作用，對質粒介導的內酰胺酶 高度穩定，且具有抗生素后效應；具有抗菌譜廣、抗菌活性強、生物利用度高等特點，用于 治療由敏感菌株引起的各種感染，包括上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿系統感染、腸炎 和胃腸炎等。
[0003] 頭孢布烯的化學名稱為（+) _ (6R，7R) -7 -[⑵-2- (2-氨基-4-噻唑）-4-羧 基-2- (Z) - 丁烯酰胺]-8-氧-5-硫-1-氮雙環[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸二水物，結構式 如式（I)所示：
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[0005] 頭孢布烯現已在包括日本在內的世界范圍內廣泛上市，已被我國列為"十五"期間 重點開發品種。
[0006] 目前，根據側鏈的制備可以分為三種路線：
[0007] (1)以2-氯乙酰基丙二酸二乙酯為原料，經環化、氨基保護、Michael加成-消 除、堿性水解和選擇性酯化反應制得。此合成路線雖然工藝簡單，反應條件溫和，易于實 現工業化生產，但反應所用的原材料2-氯乙酰基丙二酸二乙酯和氯亞甲基丙二酸二乙酯 不易購得，而且中間體反應涉及水解、脫羧、重排等，造成整個過程反應收率低；
[0008] (2)以2-氯乙酰基乙酸二苯甲酯為原料，經Michael加成-消除、環化和選擇性 水解反應制得。此合成路線雖然簡短，條件溫和，但反應所用的原料2-氯乙酰基乙酸二 苯甲酯、3-羰基丙酸（3-基-2-丁烯）酯和芐氧羰基硫脲難以購得，且反應過程中多次用到 柱分離，造成應收率低，處理量小，沒有實用價值；
[0009] (3)以2-氨基-4-甲基噻唑為原料，經氨基保護、低溫轉化、羧基保護、Michael 加成-消除、Witting反應和選擇性水解反應等制得。此合成路線反應步驟長，反應總收 率低，反應條件要求苛刻。
[0010] 隨著離子交換樹脂技術的迅速發展和在化工行業的應用，采用新型高效的離子交 換樹脂作為催化劑，在催化反應的研究中受到了人們的關注，利用離子交換樹脂作為催化 劑，在反應體系中由于樹脂的溶脹，具有均相催化反應的特點，即反應條件溫和，副反應少， 選擇性好，有時可高達定量轉化的程度，反應歷程及活性中心比較易于闡明；同時又具有多 相催化反應的特點，彌補了均相催化的不足。利用離子交換樹脂作為催化劑可以把多相催 化均相化，以保持原有的優點和彌補自身的不足，提高催化效率，是均相催化和多相催化在 生產應用過程中的一個有發展前景的研究方向，是一種綠色化學合成技術。利用D301型離 子交換樹脂作為催化劑，由頭孢克洛母核7-氨基-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸為原料制備頭 孢布烯的方法尚未見報道，頭孢母核7-ANCA的合成主要是利用青霉素類和頭孢菌素類作 為原料進行制備。
【發明內容】
[0011] 本發明要解決的目的是提供一種綠色合成頭孢布烯的新工藝，通過選擇D301型 離子交換樹脂作為催化劑，利用頭孢克洛母核為原料制備頭孢布烯。該技術是一項操作簡 便和環境友好的綠色化學制備技術，充分利用了公司的自有資源，是一項公司可持續發展 的技術。
[0012] 為達到上述目的，本發明采用如下技術方案：
[0013] -種頭孢布烯的制備方法，包括往反應器中加入頭孢克洛母核（II)，甲基四氫 呋喃和鎂粉，反應至鎂粉消失后，加入適量蒸餾水，攪拌，靜置分層，分出甲基四氫呋喃有機 層用無水硫酸鎂干燥，過濾后，加入弱堿性離子交換樹脂（III)和2_(2_芐氧羰基氨基噻 唑-4-基）-5-芐氧羰基-2-戊烯酸，在一定溫度和時間下進行反應，反應結束后，濾除弱堿 性離子交換樹脂，再水解制得目標產物頭孢布烯，
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[0015] 其中，式（III)中R1、!^各自獨立為甲基或氫原子，n表示聚合度，即分子中基本結 構重復的次數。若為同一化學組成而聚合度不等的同系物的混合物，則n為該混合物的平 均聚合度，即聚合度的平均值。
[0016] 本發明所述的弱堿性離子交換樹脂為市售產品，所述的弱堿性離子交換樹 脂（III)為D301RStyrene-DVB，D301TStyrene-DVB，D301GStyrene-DVB，D392 Styrene-DVB或D380Styrene-DVB中的一種。
[0017] 本發明中所述的加入弱堿性離子交換樹脂（III)的反應步驟中的反應溫度為5~ 50°C，優選10~30°C;反應時間為1~10小時，優選3~5小時。
[0018] 所述的弱堿性離子交換樹脂（III)催化劑的質量用量為頭孢母核質量用量的 10~50%，優選20~30%。
[0019] 本發明中所述的水解反應是對已過濾出弱堿性離子交換樹脂（III)的反應液進行 蒸餾，除去甲基四氫呋喃，然后室溫下加入異丙醇、NaOH溶液，升溫至20~50°C反應1~5 小時，然后降溫至20°C，再用二氯甲烷萃取，得到水溶液層在0°C用濃HC1調pH= 5~6，靜 置析出結晶，過濾，干燥得目標產品。
[0020] 本發明與現有技術相比，其優勢體現在：
[0021] 1.利用弱堿性離子交換樹脂（III)作為催化劑，由頭孢克洛母核為原料制備頭孢 布烯是一個新的制備方法，其收率高，純度高，操作簡便，是一條綠色清潔的生產工藝，適合 于一定規模的工業化生產；
[0022] 2.頭孢克洛母核是本公司主打產品，利用本公司的產品制備"十五"期間重點開發 品種頭孢布烯是本公司可持續發展的技術。
【具體實施方式】
[0023] 下面結合具體實施例對本發明作進一步說明，但本發明的保護范圍并不限于此。
[0024] 實施例1
[0025] 在100毫升三口瓶中，加入頭孢克洛母核2.4克（0.01摩爾），甲基四氫呋 喃15毫升，鎂粉0. 4克（0. 017摩爾），在30 °C反應至鎂粉消失后，加入蒸餾水10毫 升，攪拌10分鐘，靜置分層，分出甲基四氫呋喃有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾后，加入 Styrene-DVB(D301R)樹脂0. 7克，2-(2-芐氧羰基氨基噻唑-4-基）-5-芐氧羰基-2-戊 烯酸5克（0. 011摩爾），在30°C反應3小時，反應結束濾除Styrene-DVB(D301R)樹脂，蒸 餾除去甲基四氫呋喃，20°C加入異異丙醇10毫升，NaOH(30 % )水溶液20毫升，在30°C反 應1小時，降溫至20°C。用二氯甲烷10X3毫升萃取三次，水溶液層在0°C滴加濃HC1調pH =5~6，靜置析出結晶，過濾，干燥得目標產物頭孢布烯（I) 3. 55克，收率86. 7%，HPLC: 98.5%。熔點：178 ~181。(：。HRMS(ESI) :m/e= 410(M+)。 2957，1771，16