一種阿托伐他汀鈣手性中間體的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥中間體的合成技術領域，具體涉及一種阿托伐他汀鈣手性中間體 的合成方法。
【背景技術】
[0002] 阿托伐他汀鈣是美國輝瑞公司（Pfizer)在1997年推出的強效降脂藥。阿托伐 他汀鈣是可以同時降低總膽固醇和甘油三酯的藥物，屬3-羥基-3-甲基-戊二酰-輔酶 A(HMG-CoA)還原酶抑制劑。由于阿托伐他汀鈣適用于總膽固醇和甘油三脂雙指標增高的 同時治療，2008年美國心臟學會、卒中學會在《缺血性卒中及短暫性腦缺血發作的二級預 防指南》中強調采用他汀類藥物強化降脂并重點推薦阿托伐他汀鈣，這就更加奠定了其為 大品種和長市場周期的大藥地位。阿托伐他汀鈣自2002年以來，一直位居全球暢銷藥物 (blockbuster)榜首位置。2014年阿托伐他汀|丐全球銷售額130億美元，是當之無愧的全 球大品種藥物。
[0003] (4R_Cis)-6-氨乙基-2, 2-二甲基-1，3-二氧戊環-己酸叔丁酯是合成阿托伐他 汀鈣的關鍵手性中間體。目前該中間體的化學合成技術中要用到易燃易爆的丁基鋰試劑， 反應條件較為苛刻，尤其是要用到劇毒的氰化鉀，另外所用的高碘酸價格昂貴，從工業化角 度講，生產條件苛刻，成本高；從環境角度講，污染嚴重，因此按原有工藝將該品種做大有很 大難度，嚴重阻礙了該產品的產業化進程。
[0004] 該手性中間體生物催化合成技術方面，生物酶法專一性強，所得產品ee值高，優 于化學法手性拆分，通過生物酶法獲得的高ee值的手性中間體，降低了去除手性雜質的難 度，并且生物酶法大大縮短了產品的合成工藝，避免了危險性或高毒性物質以及昂貴化合 物的使用，使操作更加簡練，成本明顯降低，污染物排放更少，更符合綠色化學的要求。目前 阿托伐他汀鈣關鍵手性中間體生物催化合成法有兩種，一種是應用乳酸桿菌（高）依賴醇 脫氫酶 NADP (H)-dependent alcohol dehydrogenase (LBADH)酶催化，另外一種應用 2_ 脫 氧-D-核糖 _5_ 磷酸酸縮酶催化 deoxyribose phosphate aldolase (DERA)。LBADH 酶催化 國外已有文獻報道，但用LBADH酶催化需要輔酶（NADP+)，技術程序復雜，并且輔酶國內沒 有生產，進口價格昂貴，成本較高，所以此酶催化僅適用于實驗室水平研究，無法進一步工 業化生產。近幾年來，用DERA酶催化已有少量報道，相比LBADH酶，該DERA酶催化效率和 產率高，且不需要輔酶。但目前文獻報道的DERA酶主要從野生菌中提取，提取程序復雜，產 量較低，而且酶不易保存，容易失活，很難適應工業化生產。
【發明內容】
[0005] 本發明解決的技術問題是提供了一種原料廉價易得、路線操作簡單、重復性好且 收率較高的阿托伐他汀鈣手性中間體的合成方法。
[0006] 本發明為解決上述技術問題采用如下技術方案，一種阿托伐他汀鈣手性中間體的 合成方法，其特征在于具體步驟為：
[0007] A、在甲醇中由呋喃和液溴制備1，1，4, 4-四甲氧基-2-丁烯；
[0008] B、l，1，4, 4-四甲氧基-2-丁烯在甲硫醚中經臭氧氧化生成1，1-二甲氧基乙醛；
[0009] C、l，l_二甲氧基乙醛在催化劑無水氧化鋁的催化作用下與硝基甲烷發生加成反 應生成1，1-二甲氧基-2-羥基-3-硝基丙烷；
[0010] D、l，1-二甲氧基-2-羥基-3-硝基丙烷在乙酸酐和吡啶混合催化劑的催化作用下 脫水得到1，1 _二甲氧基_3_硝基_2_丙稀；
[0011] E、以冰乙酸為溶劑，1，1-二甲氧基-3-硝基-2-丙烯在催化劑多聚磷酸的催化作 用下水解得到3-硝基-2-丙烯醛；
[0012] F、溴乙酰乙酸叔丁酯與鋅粉在1，2-二溴乙烷和三甲基氯硅烷混合催化劑的催化 作用下生成溴乙酰乙酸叔丁酯有機鋅試劑；
[0013] G、3_硝基-2-丙烯醛和溴乙酰乙酸叔丁酯有機鋅試劑在四異丙基氧鈦和S-聯苯 酚混合催化劑的催化作用下得到（5S) -7-硝基-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸叔丁酯；
[0014] H、（5S) -7-硝基-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸叔丁酯在催化劑硼氫化鈉的催化作 用下經羰基還原得到（3R，5S) -7-硝基-3, 5-二羥基-6-庚烯酸叔丁酯；
[0015] I、（3R，5S)-7-硝基-3, 5-二羥基-6-庚烯酸叔丁酯在催化劑對甲苯磺酸的催化作 用下與丙酮反應得到（4R-Cis)-6-硝乙烯基-2, 2-二甲基-1，3-二氧戊環-己酸叔丁酯；
[0016] J、（4R-Cis)-6-硝乙烯基-2, 2-二甲基-1，3-二氧戊環-己酸叔丁酯在鈀碳催化 劑的催化作用下經雙鍵加成和硝基還原得到（4R_Cis)-6-氨乙基-2, 2-二甲基-1，3-二氧 戊環-己酸叔丁酯。
[0017] 進一步限定，步驟A的具體過程為：在反應容器中加入呋喃和甲醇，在氮氣保護 下于-50°C滴加液溴反應，反應結束后升至室溫，用飽和碳酸氫鈉溶液調節反應液的pH為 7-8,蒸出甲醇，再用乙酸乙酯萃取后蒸出乙酸乙酯得到1，1，4, 4-四甲氧基-2-丁烯。
[0018] 進一步限定，步驟B的具體過程為：在反應容器中加入1，1，4, 4-四甲氧基-2- 丁 烯和甲硫醚，在氮氣保護下于-l〇°C注入臭氧，控制反應溫度不變，反應結束后升至室溫，蒸 出溶劑后得到1，1-二甲氧基乙醛。
[0019] 進一步限定，步驟C的具體過程為：在反應容器中將1，1-二甲氧基乙醛、硝基 甲烷和催化劑無水氧化鋁加入到DMF中，在氮氣保護下加熱至130°C反應，反應結束后降 至室溫，加入飽和氯化鈉溶液，再用二氯甲烷萃取，蒸除溶劑后得到1，1-二甲氧基-2-羥 基 _3-硝基丙烷。
[0020] 進一步限定，步驟D的具體過程為：在反應容器中于0-5°C將1，1-二甲氧基-2-羥 基-3-硝基丙烷的二氯甲烷溶液滴入含有乙酸酐和吡啶的混合催化劑的二氯甲烷溶液中， 滴加完后于室溫攪拌反應，反應結束后經水洗、萃取、蒸除有機相得到1，1-二甲氧基-3-硝 基_2_丙稀。
[0021] 進一步限定，步驟E的具體過程為：在反應容器中將1，1-二甲氧基-3-硝基-2-丙 烯和催化劑多聚磷酸置于溶劑冰乙酸中，室溫反應，反應結束后經水洗、萃取、蒸除溶劑得 到3-硝基-2-丙烯醛。
[0022] 進一步限定，步驟F的具體過程為：在反應容器中將鋅粉加入到THF溶液中，在氮 氣保護下加入1，2-二溴乙烷和三甲基氯硅烷，于室溫下滴加溶有溴乙酰乙酸叔丁酯的THF 溶液，滴加完后升溫至50°C反應10h，反應結束后過濾反應液，蒸除THF得到溴乙酰乙酸叔 丁酯有機鋅試劑。
[0023] 進一步限定，步驟G的具體過程為：在反應瓶容器中將3-硝基-2-丙烯醛與四 異丙基氧鈦（Ti(0-i-Pr) 4)和S-聯苯酚（S-(-)BINOL)混合催化劑加入到THF溶液中，在 氮氣保護下于_78°C滴加溶有溴乙酰乙酸叔丁酯有機鋅試劑的THF溶液，滴加完后保持溫 度繼續攪拌反應，反應結束后過濾反應液經洗滌、萃取、蒸除溶劑得到（5S) -7-硝基-5-羥 基-3-氧代-6-庚烯酸叔丁酯。
[0024] 進一步限定，步驟H的具體過程為：在反應容器中將（5S)-7-硝基-5-羥基-3-氧 代-6-庚烯酸叔丁酯和硼氫化鈉加入到THF溶液中，室溫反應，反應結束后先用稀鹽酸調節 反應液pH為中性，再用乙酸乙酯萃取反應液，分出有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌后，蒸除 乙酸乙酯得到（3R，5S)-7-硝基-3, 5-二羥基-6-庚烯酸叔丁酯。
[0025] 進一步限定，步驟I的具體過程為：在反應容器中將（3R，5S) -7-硝基-3, 5-二羥 基-6-庚烯酸叔丁酯加入無水乙醇和丙酮的混合溶液中，再加入催化劑對甲苯磺酸，加熱 至55-60°C保溫反應，反應結束后冷卻析出白色固體，抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌，干燥后 得到（4R-Cis)-6-硝乙烯基-2, 2-二甲基-1，3-二氧戊環-己酸叔丁酯。
[0026] 進一步限定，步驟J的具體過程為：將（4R_Cis) _6_硝乙烯基_2, 2_二甲 基-1，3-二氧戊環-己酸叔丁酯和鈀碳催化劑加入到高壓釜中，以甲醇作為溶劑，通入 氫氣，控制高壓釜內的壓力為〇. 3MPa，反應結束后，抽濾反應液，蒸除溶劑得到目標產物 (4R-Cis)-6-氨乙基-2, 2-二甲基-1，3-二氧戊環-己酸叔丁酯。
[0027] 本發明所述的阿托伐他汀鈣手性中間體的合成方法中的合成路線為：
[0029] 本發明的工藝路線不僅避免了化學合成法中丁基鋰、氰化鉀和高碘酸等危險、劇 毒、價格昂貴藥品的使用，而且由于四異丙基氧鈦和S-聯苯酚混合手性催化劑的使用使產 品的ee值得到有效提高，該合成方法原料廉價易得，路線操作簡單，重復性好而且收率很 高，適合工業化生產。
【具體實施方式】
[0030] 以下通過實施例對本發明的上述內容做進一步詳細說明，但不應該將此理解為本 發明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本發明上述內容實現的技術均屬于本發 明的范圍。
[0031] 實施例1
[0032]
[0033] 在2000mL帶有機械攪拌和溫度計的反應瓶中，加入呋喃50g(0. 735mol)和甲醇 1000mL，置于-50°C條件下，置換出空氣后氮氣保護，緩慢滴加液溴240g(l. 5mol)，滴加完 后反應3h，升溫至0°C繼續反應2h，反應結束后升至室溫，用1000mL飽和碳酸氫鈉溶液調 節反應液的pH為7-8,減壓蒸出剩余甲醇，再用乙酸乙酯1000mL萃取反應液三次，合并有 機相再用飽和氯化鈉溶液洗滌，分出有機相，蒸出乙酸乙酯后得到化合物1，1，4, 4-四甲氧 基-2-丁烯 75g。
[0034] 實施例2
[0035]
[0036] 在1000mL帶有機械攪拌和溫度計的反應瓶中加入化合物1，1，4, 4-四甲氧 基-2-丁烯70g和甲硫醚500mL，置于-10°C條件下，置換出瓶中空氣后通入氮氣，向密閉的 反應體系中緩慢注入臭氧30g，控制反應溫度維持在-10 °C，反應10h后原料反應完全，升至 室溫，蒸出溶劑后得到化合物1，1-二甲氧基乙醛32g。
[0037] 實施例3
[0038]
[0039] 在1000mL帶有機械攪拌和溫度計的反應瓶中，將1，1-二甲氧基乙醛 30g(0.3mol)、硝基甲烷19g(0.3mol)和無水氧化鋁3g(0.03mol)加入DMF 500mL中，氮氣 保護，加熱到130°C，反應結束后，降至室溫，抽濾反應液，濾液經濃縮后加入500mL的飽和 氯化鈉溶液，再用600mL二氯甲烷萃取反應液兩次，合并有機相，蒸除溶劑后得到1，1-二甲 氧基羥基硝基丙烷43g。
[0040] 實施例4 [0041 ]
[0042] 在500mL帶有機械攪拌和溫度計的反應瓶中，在0_5°C條件下，將溶有1，1-二甲 氧基-2-羥基-3-硝基丙烷30g(0. 18mol)的二氯甲烷溶液200mL緩慢滴入溶有乙酸酐 38g(0.36mol)