鹽酸沃替西汀的結晶型物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物晶體技術領域，具體地說，是涉及抗抑郁藥沃替西汀鹽酸鹽及其 晶體或晶型，特別是沃替西汀鹽酸鹽及其三種晶型，還涉及所述鹽及其晶體或晶型的制備 方法及其在制備治療抑郁癥等疾病的藥物中的用途。
【背景技術】
[0002] 1-[2-(2, 4-二甲基苯基硫烷基）苯基]哌嗪，也稱為沃替西汀（Vortioxetine)， 該藥可抑制5-羥色胺再攝取，具有5-HT1A受體激動劑、5-HT 1B受體部分激動劑及5-HT 3、5_HT1D及5-HT 7受體拮抗劑的作用；該藥作用的多樣性使其在幾個系統中的神經傳遞 產生調節作用，主要調節五羥色胺，推測也可調節去甲腎上腺素、多巴胺、組胺、乙酰膽堿、 GABA及谷氨酸鹽系統。沃替西汀的多模式作用屬性（multimodal activity profile)，預 計將成為單相抑郁癥市場中最成功的新藥，有望能夠為那些使用現有藥物未能充分控制的 重性抑郁癥患者帶來益處。沃替西汀的結構式如下：
[0003]
[0004] 沃替西汀結構中節土整國，K|」肢整，Kin卞夕書vr兒成和無機酸成鹽，以改善其 極差的溶解性。專利文獻CN101472906B和W02014044721A1公開了呈晶體形態的沃替西汀 的氫溴酸鹽、鹽酸鹽、鹽酸鹽一水合物、甲磺酸鹽、富馬酸氫鹽、馬來酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硫 酸氫鹽、磷酸二氫鹽、硝酸鹽以及它們的制備方法及表征，同時，該專利文獻還指出上述公 開的氫溴酸沃替西汀0晶型最穩定，具有高熔點、較低的溶解度和良好的非吸濕性，特別 適用于制備片劑。
[0005] 專利文獻W02015035802A1公開了呈晶體形態的沃替西汀半氫溴酸以及沃替西汀 氫溴酸鹽異丙醇溶劑化合物以及它們的制備方法及表征，該專利指出CN101472906B報道 的最穩定的晶體（氫溴酸沃替西汀0晶型）在水中或乙醇中的晶漿，不能維持原有的結晶 形態，而是轉變成半氫溴酸鹽晶體。
[0006] 專利文獻CN201380060097又公開了沃替西汀氫溴酸鹽的兩種新晶型--沃替西 汀氫溴酸鹽一水合物晶型和S晶型，以及它們的制備方法和表征，報道的S晶型具有高溶 解性和低吸濕性。
[0007] 2013年9月，沃替西汀氫溴酸鹽在美國批準上市，商品名為：Brintellix，其口服 片劑含沃替西汀氫溴酸鹽作為藥物活性成分，規格有5mg、10mg、15mg和20mg。
[0008] 本研究人通過研究發現，文獻CN101472906B和W02014044721A1公開的沃替西汀 鹽酸鹽兩種晶型（無水晶型及水合物晶型）具有以下缺陷：
[0009] 沃替西汀鹽酸鹽無水晶型不純，且穩定性差，室溫條件下易發生轉晶。
[0010] 沃替西汀鹽酸鹽水合物晶型不穩定，易吸濕，高溫下脫水。
[0011] 從美國FDA橙皮書和中國藥典的統計數據可看出，收載的成鹽藥物中，鹽酸鹽和 鈉鹽的出現頻率最高。究其原因，是由于這兩種鹽不僅便于制備，且鈉離子和氯離子均是內 源性的，為機體中最豐富的電解質。目前臨床上使用的是沃替西汀氫溴酸鹽，氫溴酸鹽因在 其生產過程中使用的氫溴酸而存在缺點，即氫溴酸強腐蝕性和毒性而難以在工業上處理。 此外，由于氫溴酸的強還原性，對空氣和光敏感，使其要求特定的運輸、儲存和使用步驟。因 此，本發明人對沃替西汀鹽酸鹽作進一步研究，研究發現了沃替西汀鹽酸鹽的三種新晶型， 此三種新晶型不同于專利文獻CN101472906B公開的沃替西汀鹽酸鹽晶型。為了滿足藥物 固體制劑對于藥物活性形態的嚴格要求（特別是晶型純度要求），擴大制劑開發所選用的 原料形態，本領域需要開發新的沃替西汀的鹽及其晶體或晶型。
【發明內容】
[0012] 本發明的目的是針對現有技術的不足，提供了具有更高純度和更高穩定性的沃替 西汀鹽酸鹽的三種新晶型（晶型II、晶型III、晶型IV )，以及他們的制備方法。
[0013] 本發明的另一目的是提供了沃替西汀鹽酸鹽及其三種晶型的制藥用途。
[0014] 為解決上述技術問題，本發明提供的技術方案如下：
[0015] 本發明公開了一種沃替西汀鹽酸鹽晶型II，由1個質子化的沃替西汀分子和1個 氯離子組成沃替西汀鹽酸鹽晶型II的基本結構單元，所述的晶體屬于單斜晶系，P21/C空間 群，晶胞參數為的稱A, b玲石2爾⑶I供17,8:173謂爲，P =lllj 體積/=1834.30(15)A3,晶胞內分子數=4。
[0016] 作為進一步地改進，本發明所述的沃替西汀鹽酸鹽晶型II具有如圖3所示的用 Cu-Ka輻射作為特征X射線進行衍射分析的衍射圖譜，以衍射角2 0 ° ±0. 1表示為： 10. 6、12. 3、14. 7、14. 9、16. 3、16. 9、19. 4、20. 2、21. 9、22. 5、23. 0、24. 4、25. 8、28. 4 等。
[0017] 作為進一步地改進，所述沃替西汀鹽酸鹽晶型II的傅里葉紅外光譜顯示，其在波 數為 3427、2949、2920、2831、2790、2758、2721、2474、1596、1581、1470、1446、1376、1327、 1230、1149、1122、1083、1041、925、813、764、726、685、541、455cm-l 有特征峰，如圖 6。
[0018] 作為進一步地改進，所述沃替西汀鹽酸鹽晶型II，其TGA圖譜（圖4)顯示，該結構 中不含溶劑（包括水）；DSC圖譜（圖5)顯示，其熔點約為235°C。
[0019] 一種沃替西汀鹽酸鹽晶型II的制備方法，包括以下步驟：將沃替西汀溶于有機溶 劑，加熱回流溶解，反應中沃替西汀的重量g與溶劑的體積ml的比為1:5~30,回流溶解溫 度為30~80°C;加入等摩爾的37 %的鹽酸溶液，在加入操作的過程中，觀察到自然沉淀，在 加入操作結束后，將所得懸浮液攪拌10~30min后，自然冷卻至室溫后再攪拌1~2h，抽濾 得白色沉淀，在40°C~50°C的溫度下真空干燥，得到沃替西汀鹽酸鹽晶型II。
[0020] 作為進一步地改進，本發明所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙 酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲基乙基酮、四氫呋喃的一種或至少兩種以任意比例 的混合溶劑。更優選地，有機溶劑選自乙醇、乙酸乙酯或丙酮，回流溶解溫度40~70°C。
[0021] 本發明還還公開了一種沃替西汀鹽酸鹽晶型III，由1個質子化的沃替西汀分子和 1個氯離子組成沃替西汀鹽酸鹽晶型III的基本結構單元，所述的晶體屬于單斜晶系，P21/c 空間群，晶胞參數為a=13.238⑴A,b=18.m(2)Ac=7 536(l)A，0 =100. 212(2)。，晶胞 體積 /=1788.3(lS)A3"
[0022] 作為進一步地改進，本發明所述的沃替西汀鹽酸鹽晶型III具有如圖7所示的用 Cu-K a輻射作為特征X射線進行衍射分析的衍射圖譜，以衍射角2 0 ° ±0. 1表示為：6. 8、 9. 7、13. 5、14. 4、15. 5、16. 1、16. 7、17. 1、18. 9、19. 1、19. 5、20. 0、20. 4、20. 8、22. 3、22. 9、 23. 9、24. 5、25. 4 等。
[0023] 作為進一步地改進，本發明所述沃替西汀鹽酸鹽晶型III的傅里葉紅外光譜顯示， 其在波數為 3425、2919、2823、2792、2754、2682、2614、2467、1581、1465、1447、1379、1315、 1243、1151、1122、1087、1041、928、821、752、727、680、538、456cm-l 有特征峰，如圖 10。
[0024] 作為進一步地改進，所述沃替西汀鹽酸鹽晶型III，其TGA圖譜（圖8)顯示，該結構 中不含溶劑（包括水）；DSC圖譜（圖9)顯示，其在229°C、234°C兩處為相變峰，熔點約為 238。。。
[0025] -種沃替西汀鹽酸鹽晶型III的制備方法，包括以下步驟：將沃替西汀溶于有機溶 劑，加熱回流溶解，反應中沃替西汀的重量g與溶劑的體積ml的比為1:5~30,回流溶解 溫度為3