6-h-菲啶類化合物的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于雜環化合物技術領域，具體涉及到6-^菲啶類化合物的制備方法。
【背景技術】
[0002] 菲啶是一類重要的雜環化合物，廣泛存在于許多天然產物中，如Trispheridine， Nornitidine，Norfagaronine，Avicine，Nitidine，Fagaronine 等等。同時，菲啶類化合物 具有廣泛的生物活性，如抗癌、抗病毒、抗結核等藥物活性。除此之外，菲啶類化合物還被廣 泛地應用于功能材料中。因此，針對這類化合物的合成受到越來越多的關注。傳統的方法 是通過Pictet-Spengler反應來合成，近年來也發展了其它的新方法，如光催化的自由基 反應、微波福射的環化反應、5, 6-二氫菲啶化合物的氧化反應等等。但是對于6-^菲啶類 化合物的合成報道較少，尤其是使用簡單易得的原料來合成這類化合物還未見報道。本發 明以易得的A保護的芳胺和商業易得的鄰溴溴芐類化合物為原料，通過三步化學反應，可 以簡便、高效的合成6-^菲啶類化合物。
【發明內容】
[0003]本發明的目的在于提供一種以乂保護的芳胺和鄰溴溴芐類化合物制備6-f菲啶 類化合物的方法。
[0004] 本發明所涉及的6-f菲啶類化合物化學結構通式為：
其中，取代基R1和R2為烷基、烷氧基、酰基、硝基、氰基、鹵素中的任意一種。
[0005] 上述反應過程如下：
上述反應中，堿為無機堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、特 戊酸鈉等。
[0006] 上述反應中，溶劑可選用對反應底物和目標產物具有較好溶解性的溶劑，以利于 反應的順利進行，例如W A二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，甲苯，1，4-二氧六環，乙腈等。
[0007] 上述所述，催化劑為零價鈀[如四（三苯基膦）鈀、三（二亞芐基丙酮）二鈀等] 和二價鈀催化劑[醋酸鈀、三氟乙酸鈀、特戊酸鈀、氯化鈀等]。
[0008] 上述反應中，配體為膦配體[三苯基膦、三正丁基膦，1，3-雙（二苯基膦）丙烷、 4, 5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽，2, 2'-雙-(二苯膦基）-1，1'-聯萘，1，1'-雙（二苯 基膦）二茂鐵等]和氮配體[吡啶、1，10-菲啰啉等]。
[0009] 上述反應中，惰性氣體為氬氣或者氮氣。
[0010] 所述反應溫度為70~160 °C。
[0011] 所述反應的時間為3-28小時。
[0012] 所述反應所得物可以采用色譜、結晶、層析、萃取等方法分離。優選用柱色譜方法 進行。
[0013] 本發明以乂保護的芳胺和鄰溴溴芐類化合物為原料合成6-f菲啶類化合物，具 有以下優點：原料易得，反應易于操作，收率較高。
【附圖說明】
[0014]圖1為本發明實施例中化合物1的圖譜1。
[0015]圖2為本發明實施例中化合物1的圖譜2。
[0016]圖3為本發明實施例中化合物2的圖譜1。
[0017] 圖4為本發明實施例中化合物2的圖譜2。
[0018] 圖5為本發明實施例中化合物3的圖譜1。
[0019] 圖6為本發明實施例中化合物3的圖譜2。
【具體實施方式】
[0020] 下面結合附圖及實施例進一步介紹本發明，但本發明不僅限于下述實施例，可以 預見本領域技術人員在結合現有技術的情況下，實施情況可能產生種種變化。
[0021] -種以乂保護的芳胺和鄰溴溴芐類化合物制備6-f菲啶類化合物的方法，其反 應過程如下：
制備方法： (1)將A保護的芳胺、鄰溴溴芐類化合物和堿加入到有機溶劑中，在加熱條件下進行 化學反應，反應完成經后處理得到，（2-溴芐基）保護的芳胺； (2) 將上一步反應得到的A (2-溴芐基）保護的芳胺和金屬鈀催化劑，配體和堿 加入到有機溶劑中，在加熱及惰性氣體保護條件下進行化學反應，反應完成經后處理得到 ，保護的5, 6-二氫菲啶類化合物； (3) 將上一步反應得到的A保護的5, 6-二氫菲啶類化合物和堿加入到有機溶劑中，在 加熱條件下進行化學反應，反應完成經后處理得到本發明6-f菲啶類化合物。
[0022] 所述的A保護的芳胺化合物的結構式如下：
，PG (Protected Group)為保護基，包括-Ms (甲磺酰基)、Ts (對甲基苯磺酰基)、Ns (對硝基苯磺酰基)、Ac (乙酰基）等。
[0023] 所述的鄰溴溴芐類化合物的結構式如下：
[0024] 所述的6-f菲啶類化合物的結構式如下：
[0025] 優選用柱色譜方法進行分離。
[0026] 本發明制備6-^菲啶化合物的制備方法中，柱色譜純化的方法中使用的溶劑是： 乙酸乙酯和石油醚（V:V = 1 :5)。
[0027] 合成代表性化合物3的操作步驟： (1)
稱取f甲磺酰基苯胺（51.4 mg, 0.3 mmol)，鄰溴溴節（75.0 mg, 0.3 mmol)和碳酸 銫（117. 3 mg，0.36 mmol)于反應瓶中，并加入2 mL 1，4_二氧六環，70° C反應3小時。 反應完畢后經濃縮得粗產物。經柱色譜分離得到化合物1 (88. 8 mg，87%)。
[0028] (2) 稱取化合物1 (102.1 mg, 0.3 mmol)，碳酸銫（146.6 mg, 0.45 mmol)，三氟乙酸鈀 (5.0 mg, 0.015 mmol)，三苯基膦（15. 7 mg, 0.06 mmol)于干燥的反應瓶中，并加入2 mL 無水％，二甲基甲酰胺，氮氣保護下，160° C反應10小時。反應完畢后將反應液倒入10 mL飽和食鹽水中，用乙酸乙酯萃取（5 x 10 mL)，合并有機相，無水Na2S04干燥，過濾，濃縮 得粗產物。經柱色譜分離得到化合物2 (56. Omg，72%)。 (3)
[0029] 稱取化合物 2 (77. 8 mg, 0? 3 mmol)和碳酸銫（117. 3 mg, 0? 36 mmol)于反應瓶 中，并加入2 mL % A二甲基甲酰胺，160° C反應12小時。反應完畢后將反應液倒入10 mL飽和食鹽水中，用乙酸乙酯萃取（5 x 10 mL)，合并有機相，無水Na2S04干燥，過濾，濃縮 得粗產物。經柱色譜分離得到目標化合物3 (49.5 mg，92%)。
[0030] 在本實施例中，使用與制備化合物3相同的反應條件，還可得到化合物4-21:
[0031] 化合物1-21的數據： 化合物 l:White solid, mp 112.3-113.8 ° C; 4 NMR (400 MHz, CDC13) J 7.57 (d，/ = 7. 6 Hz, 1H)，7. 48 (d，/ = 7. 6 Hz, 1H)，7. 40-7. 34 (m，4H)，7. 30-7. 26 (m, 2H), 7.10 (t, /= 7.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.02 (s, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) J 139. 1，135. 3，132. 7，130. 3， 129.4，129. 2，128. 3，128. 1，127.6， 123.3, 54.3, 37.9; HRMS (ESI-TOF) Calcd. for C14H 14BrNNa02S [M+Na] + : 361.9821; found: 361. 9821. 化合物2:White solid, mp 73.2-74.8 ° C;蟲 NMR (400 MHz, CDC13) J 7.85-7.80 (m, 2H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.46-7.31 (m, 5H), 4.83 (s, 2H), 2.27 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) 8 135.9, 132.2, 131.3, 129.9, 129.0, 128.9, 128.7, 128.0, 127.7, 126.2, 124.2, 123.8, 49.6, 37.8; HRMS (ESI-TOF) Calcd. for C14H13NNa02S [M+Na] + : 282.0559; found: 282.0554. 化合物 3:White solid, mp 106.8-108.2 ° C; 4 NMR (400 MHz, CDC13) J 9.27 (s, 1H), 8.60-8.53 (m, 2H), 8.20 (d, / = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, / = 8.0 Hz, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) J 153.6，144.5，132.6，131.1， 130.2，128.8，128.7，127.5，127.1， 126.4, 124.2, 122.3, 121.9; HRMS (ESI-TOF) Calcd. for C13H10N [M+H] + : 180.0808; found: 180.0803. 化合物 4:Light yellow solid, mp 93.1-94.6 ° C;蟲 NMR (400 MHz, CDC13) J 9.30 (s, 1H), 8.56 (d, / = 8.0 Hz, 1H), 8.41 (d, / = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 2.99 (s, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) J 152. 2，143. 3，137.8，132.9，131.0，129.6， 128.7, 127.3, 126.7, 126.2, 124.0, 122.1, 120.2, 18.8; HRMS (ESI-TOF) Calcd. for C14H12N [M+H] + : 194.0964; found: 194.0958. 化合物 5:Light yellow oil; 4 NMR (400 MHz, CDC13) J 9.31 (s, 1H), 8.57 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 8.43-8.41 (m, 1H), 8.02 (d, / = 8.0 Hz, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H