兼具烷基化反應基團和親脂性陽離子的蒽醌類化合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明具體涉及一種兼具烷基化反應基團和親脂性陽離子的蒽醌類化合物及其 制備方法。
【背景技術】
[0002] 羥基蒽醌雖然自身沒有抗癌活性，但其具有平面結構，可以嵌入DNA，并具有電子 傳遞能力，可以產生活性氧，且其價廉易得，有較好的藥學結構基礎，是良好的抗癌先導物。 烷基化反應基團可引起DNA烷基化，對頻繁進行DNA復制的增殖癌細胞有較強抑制作用。 親脂性陽離子可以利用癌細胞的高跨膜電位而富集于癌細胞線粒體中，具有較好的靶向作 用。本發明在抗癌藥物分子的研究中，提出了一個新的蒽醌類化合物，其兼具烷基化反應基 團和親脂性陽離子，對癌細胞的增殖和生長有較好抑制作用，而目前還鮮有將烷基化中心 與親脂性陽離子兩種藥效基團結合在同一個抗癌藥物分子內的報道。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的在于提供一種兼具烷基化反應基團和親脂性陽離子的蒽醌類化合 物及其制備方法，主要是通過在1，4-二羥基蒽醌分子上引入芐溴作為烷基化反應基團、弓丨 入長碳鏈季銨鹽作為親脂性陽離子，使所得蒽醌類化合物的抗癌活性得到提高。
[0004] 為實現上述目的，本發明采用如下技術方案： 一種兼具烷基化反應基團和親脂性陽離子的蒽醌類化合物，是一蒽醌芐溴季銨鹽，其 結構式如下：
[0005] 所述兼具烷基化反應基團和親脂性陽離子的蒽醌類化合物的制備方法，是將 1，4-二羥基蒽醌與過量的對二節溴在K2C03存在的條件下進行Williamson醚化反應，得 到蒽醌二芐溴；再將蒽醌二芐溴與二辛基甲基叔胺進行取代反應，得到所述蒽醌芐溴季銨 鹽； 其合成路線如下所示：
[0006] 所述蒽醌類化合物的具體制備方法包括以下步驟： 1) 蒽醌二芐溴的合成：在三口瓶中將對二芐溴溶解于丙酮，另將1，4-二羥基蒽醌、 K2C〇dP丙酮于錐形瓶中混合、振搖并水浴加熱溶解，然后轉入恒壓滴液漏斗，經恒壓滴液漏 斗緩慢滴入裝有對二芐溴的三口瓶中，回流反應24h，得黃色澄清液體；將所得液體倒入水 中，室溫攪拌lh，抽濾得橙紅色固體；所得固體用CH2C12溶解后進行硅膠柱層析純化，得橙 黃色固體，即蒽醌二芐溴（1); 2) 蒽醌芐溴季銨鹽的合成：將步驟1)合成的蒽醌二芐溴用CHC13溶解，控制反應溫度 40°C，加入二辛基甲基叔胺，反應2h后得黃色液體，其中，所用蒽醌二芐溴與二辛基甲基叔 胺的摩爾比為2:1 ;然后將液體旋干后用硅膠柱層析進行梯度洗脫，以012(：12與CH3CH20H為 洗脫劑，將其先按體積比40:1進行洗脫，再按體積比25:1進行洗脫，得橙黃色固體，即蒽醌 芐溴季銨鹽（2)。
[0007] 所述兼具烷基化反應基團和親脂性陽離子的蒽醌類化合物可用于制備癌癥治療 藥物，尤其是白血病治療藥物。
[0008] 本發明的顯著優點在于：本發明通過在1，4-二羥基蒽醌分子上引入芐溴作為烷 基化反應基團、引入長碳鏈季銨鹽作為親脂性陽離子，使所得蒽醌化合物含有多個抗癌藥 效團，可通過多種途徑殺死癌細胞，從而使其抗癌活性得到提升，經檢測，其對實體瘤癌細 胞和血液病癌細胞均具有良好抑制活性，且藥物毒性小、不容易產生耐藥性；同時，本發明 合成步驟相對簡單，具有很高應用價值，有望將其開發為廣譜抗癌藥物。
【具體實施方式】
[0009] 為了使本發明所述的內容更加便于理解，下面結合【具體實施方式】對本發明所述的 技術方案做進一步的說明，但是本發明不僅限于此。
[0010] 實施例1 1.蒽醌二芐溴的合成 在250mL三口瓶中依次加入1.5034g(過量）對二芐溴(商品名a,cT-二溴對二甲 苯)、200mg(1. 45臟〇1)1(20)3和70mL丙酮，在氮氣保護下攪拌加熱回流；同時在150mL錐形 瓶中依次加入〇? 2003g (0? 83mmol) 1，4-二羥基蒽醌、300mg (2. 17mmol) K2C03和70mL丙 酮，然后用空心塞塞緊瓶口，防止氧化，將錐形瓶放在水浴中加熱，邊加熱邊振搖，在振搖過 程中不斷放氣；至反應液中無氣泡逸出時，將其中的液體轉入恒壓滴液漏斗中，然后緩慢滴 加到裝有對二芐溴的三口瓶中，回流反應24h后獲得黃色澄清液體；將所得液體倒入500mL 水中，室溫攪拌lh，用布式漏斗抽濾，烘干后獲得橙紅色的固體；將固體用適量的012(：12溶 解，加入適量的硅膠，旋轉蒸干(干法上樣)，然后使用硅膠柱對產品進行提純，用CH2C12作為 洗脫劑，得到橙黃色固體205mg (即化合物1)，產率40. 8% ;其表征數據為NMR (400MHz， CDC13) S :8.24 (d，J=6.0Hz，lH，Ar-H)，8.23 (d，J=6.0Hz，lH，Ar-H)，7.77 (d，J=5.6Hz， 1H，Ar-H)，7. 76 (d，J=5. 6Hz，1H，Ar-H)，7. 61 (d，J=8. 0Hz，4H，Ar-H)，7. 48 (d，J=8. 0Hz，4H， Ar-H)，7.31 (s，2H，Ar-H)，5.27 (s，4H，2X0CH2Ar)，4.54 (s，4H，2XArCH2Br) ;ESI-MS m/z 605.3 (M+H)+〇
[0011] 2.蒽醌芐溴季銨鹽的合成 在50mL的三口瓶中依次加入合成的蒽醌二芐溴（0. 1000g，0. 17mmol)和30mL氯仿， 加熱回流并攪拌；然后加入30yL(0. 09mmol)二辛基甲基叔胺，反應2h，獲得黃色液體，旋 蒸除去溶劑后得到橙黃色固體；然后使用細硅膠柱對所得固體進行梯度洗脫，洗脫順序為 CH2C12-CH2Cl2:Et0H=40:1 -CH2Cl2:Et0H=25:1，得到橙黃色固體蒽醌芐溴季銨鹽 39. 6mg (即化合物2)，產率51.2%;產物表征數據為：111匪1?(400 11抱，〇)(：13)5:8.19(111，211， Ar-H)，7.73 (m，6H，Ar-H)，7.61 (d，J=7. 6Hz，2H，Ar-H)，7.46 (d，J=8. 0Hz，2H，Ar-H)，7. 30 (d，J=6.8Hz，2H，Ar-H)，5.23 (s，2H，0CH2Ar)，5.22 (s，2H，0CH2Ar)，5.07 (s，2H，ArCH2N)， 4.53 (s，2H，ArCH2Br)，3.41 (t，J=6.0Hz，4H，2XNCH2)，3.23 (s，3H，NCH3)，1.80 (m，4H， 2XNCH2CH2